《Phytomedicine》：Baicalin aggravates isoproterenol-induced myocardial fibrosis via LSD1/AP1 pathways
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•黄芩素在体内和体外环境中都能促进ISO诱导的心肌纤维化。•ISO通过激活ERK–MSK2–p-H3Ser10–LSD1信号通路来抑制LSD1的活性。•黄芩素通过抑制LSD1并进而激活AP1，从而促进ISO诱导的纤维化。引言慢性心力衰竭是一种严重的、可能危及生命的公共卫生问题，全
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黄芩素在体内和体外环境中都能促进ISO诱导的心肌纤维化。
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ISO通过激活ERK–MSK2–p-H3Ser10–LSD1信号通路来抑制LSD1的活性。
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黄芩素通过抑制LSD1并进而激活AP1，从而促进ISO诱导的纤维化。
引言
慢性心力衰竭是一种严重的、可能危及生命的公共卫生问题，全球约有1–2%的人口受到影响（Schwinger, 2021）。心力衰竭的关键病理前兆是心室重构，其表现为心肌纤维化和肥大。尤其是心肌纤维化，它是多种心血管疾病中的常见病理阶段。虽然在某些情况下这种纤维化过程可能是可逆的，但目前的临床干预手段仍然有限，且其背后的机制也尚未被完全阐明（Tran et al., 2025; Xu et al., 2026）。
越来越多的证据表明，表观遗传修饰与包括心血管疾病在内的多种病理状态有关（Garitano et al., 2025; Peng et al.,2025）。在这一领域中起关键作用的是赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1），它是2004年首次被发现的组蛋白去甲基化酶（Shi et al., 2004）。这种酶能够催化去除组蛋白H3上赖氨酸4或9位点的单甲基和二甲基基团（H3K4me1/2和H3K9me1/2），从而调控诸如上皮-间质转化、细胞分化以及脂肪生成等重要的生物过程（Maiques et al., 2016; Wang et al., 2007; Zheng et al.,2015）。值得注意的是，有研究发现在新生小鼠中，敲低LSD1会抑制心肌细胞的生长和再生，同时增加心脏疤痕面积（Fei et al., 2021）。同样，在心肌梗死的小鼠模型中，核黄素的保心作用也会被LSD1抑制剂部分阻断（Wang et al., 2018a），这些结果都表明LSD1在心血管疾病的发病机制中起着重要作用。从临床角度来看，异丙肾上腺素这类内源性儿茶酚胺水平升高与多种心血管疾病相关（Nazir et al., 2017; Oliver et al., 2019）。然而，LSD1在ISO诱导的心肌损伤，尤其是心脏纤维化中的作用仍不明确。
黄芩是一种在中国、日本及其他国家广泛使用的药用植物。从该植物中提取的黄芩素是一种黄酮糖苷（黄芩素7–O–葡萄糖醛酸苷），它具有多种药理活性，如抗菌、抗炎、抗肿瘤作用，同时还能够改善脑部血流并清除自由基（Qiu et al.,2025; Wen et al., 2025）。基于我们之前发现的黄芩素可作为LSD1的天然抑制剂这一事实（Zheng et al., 2016），我们推测这种抑制作用可能是黄芩素对ISO诱导的心室重构产生影响的机制之一。为了验证这一假设，我们在小鼠体内建立了ISO诱导心肌纤维化的模型，并在分离出的成纤维细胞中进行了相应实验。我们的研究结果表明，ISO通过激活ERK–MSK2–p-H3Ser10信号通路来抑制LSD1的活性，进而促进心肌纤维化。有趣的是，按特定剂量长期给予黄芩素不仅会加剧这种纤维化反应，单独使用时也会在该模型中引发轻微的纤维化变化，这表明在肾上腺素能应激状态下，黄芩素可能具有促纤维化作用。从机制上看，无论是ISO还是黄芩素，通过抑制LSD1都会激活激活蛋白1（AP1）转录因子（c-Jun和c-Fos），从而导致I型胶原蛋白（COL-I）的基因表达上升。这些发现表明，长期使用黄芩素可能会带来一定的促纤维化风险，因此在儿茶酚胺水平较高的患者使用时需格外谨慎。
章节摘要
动物模型与伦理考量
实验所用C57BL/6小鼠（体重为18–22克）购自中国辽宁的长生生物技术公司。这些小鼠被饲养在郑州大学药物发现与开发研究所，饲养环境为12小时光照/黑暗周期，温度控制在23 ± 2°C左右。所有实验操作均遵循美国国立卫生研究院发布的《实验室动物护理和使用指南》（NIH Publication No. 85-23，1985年修订版）进行。本研究方案已获得相关审批机构的批准
黄芩素加剧了ISO诱导的小鼠心室重构，尤其是心肌纤维化
我们在体内构建了ISO诱导的心室重构小鼠模型（见图1A），并检测了口服给予黄芩素后其在体内的浓度变化规律。实验结果显示，大鼠口服黄芩素后的吸收情况呈现出双峰分布特征（见图1B）。
我们通过心脏超声检查来评估小鼠的左心室功能（见图1C）。数据表明，给予ISO或黄芩素后，小鼠的射血分数和收缩分数均出现了显著下降
讨论
心肌纤维化的特点是心脏成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，后者具有较高的移动能力，且能够大量合成细胞外基质。这是由多种病因引起的心脏疾病中的常见病理过程，其中包括儿茶酚胺水平升高所导致的疾病（Dirkx et al., 2013; Kawaguchi et al., 2011）。先前的研究已经确定MSK2是成纤维细胞中负责使组蛋白H3的丝氨酸10位点发生磷酸化的主要激酶（Dyson et al.,
结论
在本研究中，我们证明了黄芩素可通过抑制LSD1的活性并加剧ISO诱导的心脏纤维化，从而发挥独立的促纤维化作用。此外，本研究也是首次将ISO诱导的心肌纤维化与ERK–MSK2–p-H3Ser10信号通路以及LSD1直接联系起来，从而揭示了ISO诱导心肌纤维化的新机制。进一步的研究还表明，无论是ISO还是黄芩素，抑制LSD1都会导致
作者贡献说明
陈秀英：实验研究、数据整理、正式分析、论文初稿撰写。王欣：实验研究、数据整理、正式分析、论文初稿撰写。田田：实验研究、正式分析。邓欣：研究构思、项目监督。丁梦莹：实验研究。袁子乔：正式分析、项目监督。李一卓：研究方法设计、资金筹集。王红娟：研究构思、研究方法设计、正式分析、项目监督。吴迪：研究方法设计、数据可视化、论文润色——
未引用参考文献
徐某与赵某，2026年；朱某等人，2019年
CRediT作者贡献分类说明
陈秀英：论文初稿撰写、实验研究、正式分析、数据整理。王欣：论文初稿撰写、实验研究、正式分析、数据整理。田田：实验研究、正式分析。邓欣：项目监督、研究构思。丁梦莹：实验研究。袁子乔：项目监督、正式分析。李一卓：研究方法设计、资金筹集。王红娟：项目监督、研究方法设计、正式分析、研究构思。吴迪：论文润色与编辑、数据可视化，
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关联。
致谢
本研究得到了中国国家自然科学基金（文 Zhao的项目编号为82270290）以及河南省自然科学基金（李一卓的项目编号为232300421308）的资助。
陈秀英|王欣|田田|邓欣|丁梦莹|袁子乔|李一卓|王红娟|吴迪|文 Zhao
