通过机器学习筛选出威唐古林A，这是一种能够直接靶向TYK2从而诱导白血病中巨核细胞分化的新型物质

《Phytomedicine》：Machine learning-guided discovery of withangulatin A as a novel inducer of megakaryocytic differentiation through direct targeting of TYK2 in leukemia

　　摘要
背景：白血病是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤。目前仍缺乏有效的非急性早幼粒细胞白血病分化诱导剂，尤其是源自天然产物的此类药物。从角果茄变种毛叶种中分离出的皂苷元具有多种抗癌活性，但其诱导白血病细胞分化的潜力尚未得到系统研究。

目的：筛选出能够诱导白血病细胞巨核细胞分化的皂苷元，并阐明其作用机制。

方法：利用机器学习模型对113种皂苷元库进行筛选。通过细胞存活率检测、分化分析及RNA测序，在K562和HEL白血病细胞中评估候选化合物的活性。进一步利用同基因白血病小鼠模型及人源非急性早幼粒细胞白血病样本进行生物学验证。通过分子对接、SPR、CETSA和DARTS技术检测靶点结合情况。

结果：机器学习筛选结果显示，withangulatin A为最有效的候选化合物。该物质可显著抑制白血病细胞增殖并诱导巨核细胞分化，但不促进红系细胞成熟。转录组分析显示，与巨核细胞生成相关的基因表达被激活，同时血小板活化及PKC信号通路活跃。机制上，withangulatin A同时激活JAK2/STAT3和PKC/MAPK信号通路，TYK2是其直接作用靶点。药理抑制或基因沉默TYK2可减弱该物质诱导的信号激活及巨核细胞分化作用。在人源非急性早幼粒细胞白血病细胞中，该物质同样能促进巨核细胞分化。体内实验表明，它可减轻脾肿大、促进巨核细胞分化、延长生存期，且无明显全身毒性。

结论：withangulatin A是一种通过直接靶向并激活TYK2来诱导巨核细胞分化的新型天然物质，为其在非急性早幼粒细胞白血病分化治疗中的应用提供了可能。