《Phytomedicine》：Lonicera trichosantha alleviates LPS-induced endometritis in mice by modulating the gut microbiota and host metabolism
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摘要背景子宫内膜炎是一种子宫内膜的炎症性疾病。传统的抗生素治疗往往无法控制伴随的严重炎症。从Lonicera trichosantha中提取的95%乙醇浸提物（95%-LT）在体外表现出强烈的抗炎作用。然而，其在体内的疗效以及其对子宫内膜炎发挥治疗效果的机制仍不明确。目的本研究旨
摘要
背景
子宫内膜炎是一种子宫内膜的炎症性疾病。传统的抗生素治疗往往无法控制伴随的严重炎症。从Lonicera trichosantha中提取的95%乙醇浸提物（95%-LT）在体外表现出强烈的抗炎作用。然而，其在体内的疗效以及其对子宫内膜炎发挥治疗效果的机制仍不明确。
目的
本研究旨在阐明95%-LT对子宫内膜炎的防护作用，并通过肠道微生物群-代谢物轴来明确其作用机制。
方法
通过高效液相色谱法（HPLC）和超高效液相色谱-串联质谱法（UPLC-MS/MS）对95%-LT的化学成分进行了分析。利用体外细胞炎症模型、小鼠子宫内膜炎模型、16S核糖体RNA基因测序、非靶向代谢组学分析、伪无菌模型、粪便微生物群移植技术，以及体内补充关键细菌菌株和代谢物等方法，系统研究了95%-LT的治疗效果。
结果
在95%-LT中发现了三种主要化学成分。使用95%-LT干预后，子宫内膜的病理损伤得到剂量依赖性的缓解。通过16S rRNA基因测序验证了95%-LT所诱导的肠道菌群重建，其中有益共生菌Lactobacillus murinus的数量显著增加。同时，非靶向代谢组学分析显示95%-LT增加了色氨酸衍生的代谢物——犬尿酸的生成。粪便微生物群移植和伪无菌模型实验表明，肠道微生物群对于这种治疗效应至关重要。最后，体内实验进一步证实L. murinus和KYNA是95%-LT发挥疗效的关键介质。
结论
我们的研究结果表明，95%-LT通过依赖肠道微生物群的机制，尤其是通过“L. murinus-KYNA轴”来缓解子宫内膜炎。这项研究为利用藏药衍生物治疗子宫内膜炎提供了理论依据。
引言
子宫内膜炎是一种主要由细菌侵入子宫内膜引起的炎症性疾病，这些细菌会突破宫颈屏障（Cao等人，2023年）。常见的致病菌包括Staphylococcus aureus、Escherichia coli、Streptococcus、厌氧菌以及Neisseria gonorrhoeae（Dong等人，2021年）。其中，E. coli是最主要的致病菌之一（Liang等人，2018年），它可以通过释放内毒素脂多糖（LPS）来引发子宫内膜组织损伤和炎症（Radwan等人，2020年）。该病的典型症状包括异常阴道分泌物、盆腔疼痛、发热以及月经失调。严重病例可能导致不孕，对女性的身心健康造成严重影响（Khan等人，2014年；Mohammed等人，2019年；Potter等人，2010年）。目前，抗生素治疗是子宫内膜炎的常规方法，但长期使用可能会引发细菌耐药性及其他不良反应（Wang等人，2019年）。因此，亟需开发安全有效的替代疗法来预防和治疗这种疾病。
肠道微生物群是存在于胃肠道中的高度多样化的微生物群体，拥有丰富的遗传信息（Cao等人，2024年）。作为内分泌器官，肠道微生物群通过调节远端器官及其相关信号通路，对女性生殖健康及相关疾病有着重要影响。越来越多的证据表明，肠道-生殖道轴在生殖健康中起着关键作用，肠道菌群失衡会引发生殖系统的炎症反应（Chadchan等人，2022年）。因此，通过药物干预或益生菌补充来调节肠道微生物群，已被证明可以有效减轻生殖系统的炎症（Hashem和Gonzalez-Bulnes，2022年）。常见的益生菌Lactobacillus在代谢和免疫调节方面发挥着重要作用。例如，Lactobacillus murinus能够降低肠道通透性和血清中的内毒素水平，调节代谢途径，预防肥胖，并具有抗炎作用（Pan等人，2018年）。除了微生物组成外，色氨酸、胆汁酸和短链脂肪酸等代谢物也对维持肠道屏障完整性和免疫稳态至关重要（Yang等人，2022年）。色氨酸主要通过血清素（5-HT）和犬尿酸（KP）两条途径进行代谢（Onmaz等人，2021年），超过95%的游离色氨酸会通过KP途径被降解（Blander和Sander，2012年）。在炎症状态下，KP途径会被激活，产生多种生物活性代谢物，其中包括犬尿酸（KYNA）和喹啉酸（QUIN）（Hajsl等人，2020年），其中KYNA和QUIN是被研究得最多的两种（Leclercq等人，2021年）。研究表明，色氨酸代谢物KYNA能够缓解由LPS引发的子宫内膜炎症状（Wang等人，2022年）。因此，重塑肠道微生物群并恢复其代谢平衡，为缓解子宫内膜炎提供了一种有前景的治疗策略，也为探索新的治疗机制带来了新的思路。
传统中医在妇科炎症性疾病的治疗方面展现出显著优势，不仅能提高治疗效果，还能缓解症状，降低炎症生物标志物的水平并减少疾病复发率（Xiong等人，2025年；Zhang等人，2020年）。与此同时，越来越多的药理学研究也证实了许多藏药的传统功效，这些藏药含有丰富的生物活性成分，能够调控NF-κB、PI3K/MAPK和JAK2/STAT3等信号通路，从而发挥抗炎、抗菌和免疫调节作用（Wang等人，2024年；Ma等人，2023年；Li等人，2023年）。因此，藏药在妇科疾病治疗中的应用值得进一步研究。例如，藏医的经典著作《晶珠本草》中就记载了使用“庞玛”（即Lonicera trichosantha Bur. et Franch）这一药材。该药材性味温和，具有清热解毒的功效，传统上用于治疗妇科疾病（Gan等人，1995年）。此外，Lonicera japonica和等植物在传统中医中也常被用于治疗炎症（Shang等人，2011年）。先前的药理学研究已经开始验证这些传统应用。越来越多的证据表明，这些药材具有多靶点的抗炎和免疫调节作用（Zhang等人，2022年），为它们在子宫内膜炎治疗中的应用提供了初步的科学依据。然而，作为藏药中用于治疗妇科炎症的核心成分之一，L. trichosantha的治疗潜力及其作用机制至今仍不十分清楚，尤其缺乏其在子宫内膜炎治疗中的疗效和作用机制的直接证据。因此，本研究旨在系统评估L. trichosantha对子宫内膜炎的治疗效果，并阐明其背后的药理机制，为其传统应用提供科学依据。
在本研究中，我们建立了LPS诱导的小鼠急性子宫内膜炎模型，以评估L. trichosantha的治疗效果。我们还通过16S核糖体RNA分析以及粪便微生物群移植技术，明确了肠道微生物群在该治疗机制中的作用。这项研究有助于深入理解L. trichosantha的治疗潜力，也为开发针对肠道微生物群的新型子宫内膜炎治疗方法奠定了科学基础。
章节摘录
材料
2023年9月，我们从中国西藏自治区山南市曲松县的自然生长环境中采集了L. trichosantha的果实（地理位置：北纬29.04586318度，东经92.27261217度；海拔4263米）。该物种由西藏自治区药品监督管理局的副药师Tashi Tsering确认为L. trichosantha。该标本（编号SPU-202409-130）已被保存在沈阳药科大学的植物标本馆中。LPS则来自...
通过HPLC对95%-LT进行化学分析、定量测定及方法验证
HPLC分析结果显示，95%-LT的主要成分是木犀草素、山柰酚和阿魏苷（见图1A）。而在另外两种提取物（30%-LT和70%-LT）中则未检测到这三种化合物（见图1B）。这些化合物的校准曲线在其对应浓度范围内均表现出良好的线性关系（R2> 0.999）（见表S1）。通过这种经过验证的HPLC-UV分析法，我们测得95%-LT中这三种化合物的含量分别为16.20、12.24和7.87 μg/mg（见表S2）。
讨论
子宫内膜炎对女性生殖健康的危害主要源于感染后持续存在的异常炎症反应，这类反应会直接损害子宫内膜组织并影响其受孕能力（Ryan等人，2022年）。虽然抗生素能够有效清除病原体，但它们难以控制这种异常炎症，还可能引发微生物失衡和纤维化等问题，这就需要借助其他策略来恢复免疫平衡（Li等人，2025年）。
结论
总体而言，本研究明确了95%-LT的化学成分，同时发现它并非通过直接的抗菌作用来缓解LPS诱导的子宫内膜炎，而是通过调节肠道-生殖道轴来发挥保护作用。我们已确定完整的肠道微生物群对于该治疗效应至关重要，同时还发现了一种具体的作用机制：95%-LT能够增加L. murinus的数量，进而提升KYNA的生成量。功能实验也进一步证实了这一点。
未引用参考文献
Hu等人，2022年；Lugo-Huitrón等人，2011年；Mello等人，2020年；Zhao等人，2022年；Dai等人，2025年
CRediT作者贡献说明
Zhikang Chen：撰写原始稿件、数据可视化、结果验证、研究监督、软件应用、项目管理、方法设计、实验实施、正式分析、数据整理、概念构建。Wenjing Li：撰写原始稿件、数据可视化、结果验证、研究监督、软件应用、项目管理、方法设计、实验实施、正式分析、数据整理、概念构建。Mingyu Wang：结果验证、研究监督、软件应用、方法设计、正式分析、数据整理。Yanan Li：
利益冲突声明
我们声明，我们与任何可能影响我们工作的个人或组织之间不存在任何财务或个人关系，而且我们也不存在任何可能影响本文观点的产品、服务或公司相关的利益关系。
致谢
所有作者均声明，本研究在研究开展、论文撰写及发表过程中获得了资金支持。本项工作得到了西藏自治区传统藏医药管理局的科学技术规划项目的支持（项目编号：JJKT2024011）。
Zhikang Chen|Wenjing Li|Mingyu Wang|Yanan Li|Jia Gao|Zeyu Xie|Tashi Tsering|Jingming Jia|Anhua Wang
