综述：用于神经退行性疾病中线粒体功能障碍治疗的传统中药生物活性化合物纳米递送系统

《Phytomedicine》：Bioactive compounds from Traditional Chinese medicine for mitochondrial dysfunction-oriented nanodelivery in neurodegenerative diseases

　　摘要
背景：传统中药中的生物活性成分在神经退行性疾病中展现出治疗潜力，尤其可通过调节线粒体功能发挥作用。近期研究显示，将这些中药生物活性成分封装于纳米递送系统中，能显著提升其生物利用度，增强其靶向中枢神经系统的能力，并实现更精准的药物递送。

目的：本综述旨在整合现有证据，阐明中药生物活性成分如何调控神经退行性疾病中的线粒体相关病理环节，同时探讨如何合理设计纳米递送系统，以实现穿越血脑屏障、被神经元摄取，以及针对线粒体功能异常进行精准递送。

方法：这是一篇结构化的叙述性综述。通过PubMed、Web of Science和Scopus数据库，检索截至2026年4月有关中药生物活性成分、线粒体功能障碍及用于神经退行性疾病的纳米递送系统的文献。依据预定的纳入标准，筛选出2014年至2025年间发表的研究进行分析，重点关注机制研究、具有代表性的纳米制剂以及最新的转化研究证据。

结果：现有证据表明，传统中药中的生物活性成分，尤其是多酚类、生物碱类、黄酮类、皂苷类和萜类化合物，可作用于神经退行性疾病中的多个共同线粒体病理环节，包括氧化应激、生物能量代谢紊乱、线粒体动态失衡、线粒体自噬缺陷以及线粒体介导的细胞凋亡。纳米递送系统能够显著改善这些化合物的物理化学性质、药代动力学稳定性、血脑屏障穿透能力以及细胞内暴露程度，从而提升其治疗潜力。从机制上看，将具有疾病响应能力的纳米载体与能够调节线粒体功能的化合物合理结合，可实现线粒体功能的时空调控，而不仅仅是增加药物在体内的积累。不过，目前的相关证据仍以临床前研究为主，大多数制剂仅能实现大脑靶向，尚未证实能精准定位线粒体亚细胞结构。目前还缺乏对多阶段血脑屏障-神经元-线粒体递送效率、长期安全性及转化应用效果的标准化评估。

结论：以线粒体功能障碍为靶点的中药生物活性成分纳米递送策略，为神经退行性疾病的干预提供了有前景的途径。未来的进展依赖于从中药材到最终纳米制剂的更严格质量控制、更完善的药代动力学与安全性评估、更贴合疾病特征的动物模型，以及专为植物源纳米药物设计的监管科学框架。线粒体功能障碍不仅是多种神经退行性疾病中常见的伴随现象，还被视为导致突触功能紊乱、神经网络连接破坏以及神经元丢失的关键共同病理机制（Alqahtani等人，2023；Meng等人，2025；Wen等人，2025）。更重要的是，最新研究指出，在慢性退行性疾病中，线粒体功能障碍并非单纯的被动后果，而是受机械敏感信号传导、表观遗传修饰以及细胞器间应力耦合（如线粒体与内质网的相互作用）的主动调控，这使得原本以生物能量生成为核心的理论体系向多维度调控网络发展（Chang等人，2025；Pu等人，2025b；Wang等人，2025b；Zhang等人，2025a）。从跨疾病视角来看，尽管阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症的致病因素及异常蛋白种类各不相同，但在疾病进展过程中，这些疾病往往会出现高度重叠的线粒体病理特征，包括生物能量生成障碍、活性氧增加、线粒体动态失衡、线粒体质量管控/自噬功能受损以及内在凋亡途径被激活。这些病理特征彼此紧密关联并形成正反馈循环，为设计针对线粒体的药物纳米递送系统提供了重要的靶点（Meng等人，2025）。线粒体通过氧化磷酸化作用将底物氧化与ATP合成相结合，而电子传递链效率下降会直接导致ATP生成不足。在神经元中，ATP不仅维持静息膜电位和动作电位的产生，还保障突触囊泡循环、离子泵功能以及轴突运输等关键过程的正常进行。因此，由电子传递链功能异常、线粒体膜电位下降以及底物供应不足引发的长期能量缺乏，通常首先表现为突触功能衰退，进而发展为整体认知或运动功能障碍（Meng等人，2025）。例如在帕金森病中，复合体I缺陷长期以来被视为典型的线粒体病理特征。值得注意的是，特发性帕金森病可根据神经元呼吸链复合体I的缺陷程度进行分类，从而形成具有不同分子特征和临床表现的亚型。这一发现表明，生物能量相关病理特征可能与疾病的异质性及治疗反应性存在关联，为精准分型和靶向干预策略提供了新的依据（Narendra和Youle，2024）。除了传统的电子传递链缺陷外，最新研究还发现线粒体代谢重塑与应激响应信号通路密切相关，比如YAP1磷酸化导致的铁死亡易感性以及线粒体底物耗竭（如苹果酸/富马酸减少），这些因素会在病理状态下进一步增加神经元的脆弱性（Chang等人，2024；Wang等人，2025a）。这些研究结果表明，线粒体能量衰竭不仅是生物能量问题，更是信号传导与代谢重编程相互作用的产物，为精准纳米疗法提供了新的干预靶点。线粒体既是活性氧的主要来源，也是活性氧介导的损伤的重要靶标。当电子传递链效率下降或电子泄漏增加时，活性氧的产生量就会上升；而活性氧又会进一步损害线粒体中的蛋白质、脂质和线粒体DNA，破坏呼吸链的结构完整性并降低电子传递效率，从而形成“活性氧–线粒体DNA–电子传递链”的自我强化恶性循环。这一循环被认为是推动神经退行性疾病中线粒体功能持续恶化的核心机制之一（Antico等人，2025）。与此同时，在慢性氧化应激作用下，体内的内源性抗氧化系统（包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽）往往会功能受损或不断消耗。对天然抗氧化剂的系统性分析进一步表明，氧化还原失衡是动态调节而非静态积累的过程，涉及对线粒体活性氧生成、清除系统以及NF-κB和Nrf2等下游信号通路的协同调控（Chang等人，2025）。此外，活性氧还被证实可作为信号介质，调控线粒体未折叠蛋白反应以及内质网应激之间的相互作用，从而将氧化应激与更广泛的蛋白质稳态功能障碍联系起来（Pu等人，2025b；Zhang等人，2025a）。在这种环境下，活性氧不再仅仅是具有破坏性的物质，还会主动调节线粒体动态相关蛋白、自噬途径以及炎症/凋亡信号通路。这种变化促使线粒体从可逆的功能障碍转向不可逆的结构崩溃，进而加速神经元丢失（Antico等人，2025）。线粒体通过协调的裂变与融合过程来维持自身的形态、空间和功能稳态。越来越多的证据表明，线粒体动态失衡是神经退行性疾病的常见特征，其典型表现为裂变增强而融合受限。这种失衡会导致线粒体网络结构破碎、膜电位下降、ATP生成能力减弱，同时还会进一步升高活性氧水平（Meng等人，2025）。在分子层面，过度的线粒体裂变主要由动力蛋白相关蛋白1驱动，而融合功能受损则与线粒体融合蛋白1/2以及视神经萎缩蛋白1有关。重要的是，线粒体动态不应被视为一个孤立的结构性过程，而是一个将上游细胞应激信号与下游线粒体功能障碍及神经元命运相连接的整合枢纽。最近的研究通过发现Piezo1等上游机械转导调控因子，进一步拓展了这一框架——这些因子可通过VDAC1依赖的途径，将机械应力直接与线粒体结构重塑及生物能量功能异常联系起来（Zhang等人，2025a）。这一发现揭示了细胞外机械信号与线粒体碎片化之间此前未被充分重视的关联。与此同时，微管结构完整性也被证明会对线粒体的运输和分布产生重要影响，从而间接调控线粒体动态并增加神经元的脆弱性（Wu等人，2024b）。更为重要的是，线粒体动态异常与氧化应激及生物能量生成障碍之间存在紧密关联。活性氧会促进线粒体易于裂变的状态，同时抑制其融合能力，而碎片化的线粒体则会进一步降低氧化磷酸化效率并增加电子泄漏。这种双向相互作用形成了一个自我强化的病理循环，将线粒体结构、氧化还原失衡以及代谢功能障碍紧密联系在一起（Antico等人，2025）。自噬是线粒体质量管控的核心组成部分。PINK1/Parkin通路是识别并清除受损线粒体的经典机制（Capasso等人，2025；Narendra和Youle，2024）。最新研究进一步表明，自噬与线粒体应激监测系统紧密协作，后者包括抑制蛋白2、SIRT5介导的去乙酰化信号通路以及未折叠蛋白反应通路，共同构成了多层次的线粒体质量管控网络。例如，抑制蛋白2已被确认为连接机械敏感信号传导与自噬启动的关键线粒体内膜受体，而SIRT5介导的调控则能维持线粒体蛋白质稳态并帮助细胞适应应激（Shi等人，2025；Wang等人，2025b）。除PINK1/Parkin通路外，受体介导的通路（如BNIP3/NIX、FUNDC1）也参与其中（Antico等人，2025）。值得注意的是，线粒体裂变因子相关的碎片化过程若出现失调，会干扰FUNDC1介导的自噬功能，这进一步凸显了线粒体动态与质量管控之间的紧密关联（Wang等人，2024）。这些研究共同表明，自噬是一个受网络调控的过程，而非单一的线性途径，这一结论对纳米递送系统的设计具有重要指导意义。当线粒体损伤累积到超出细胞修复能力的程度时，内在凋亡途径就会被激活，成为导致神经元丢失的关键最终环节。这一经典凋亡过程包括线粒体外膜通透性增加、细胞色素c释放、凋亡小体形成以及caspase级联反应的激活，从而使长期的细胞应激转化为不可逆的细胞死亡程序。在神经退行性疾病的背景下，生物能量生成障碍、活性氧增加以及自噬功能受损会共同降低凋亡阈值，部分原因是Bcl-2家族介导的线粒体膜完整性调控出现异常。重要的是，线粒体凋亡不应仅仅被视为一种下游后果，而是一个整合多种上游应激信号的关键细胞命运决策节点。最新研究表明，线粒体凋亡与其他受调控的细胞死亡途径——如铁死亡和坏死性凋亡——也存在密切关联，而这些途径同样与线粒体代谢状态及活性氧信号传导紧密相关（Wang等人，2025a）。此外，线粒体应激诱发的未折叠蛋白反应以及内质网与线粒体之间的信号相互作用，可以通过钙离子流动调控细胞的凋亡敏感性，进而促进线粒体膜通透性增加，进一步加剧氧化应激和蛋白质稳态失衡（Pu等人，2025b；Zhang等人，2025a）。因此，线粒体凋亡是一个整合生物能量功能障碍、氧化还原失衡、质量管控缺陷以及细胞器间应激信号的交汇点，最终决定着神经元的存活或死亡（Wen等人，2025）。总而言之，神经退行性疾病中的线粒体异常可以被看作是一个多层且逐渐加重的连续过程（Antico等人，2025；Meng等人，2025；Palabiyik和Palabiyik，2025）。更重要的是，最新研究指出，这一连续过程还嵌入在更高层次的调控网络之中，包括机械转导（如Piezo1信号传导）、表观遗传调控（如METTL3介导的RNA修饰）以及细胞器间通讯（线粒体与内质网的应激相互作用），这些都大大扩展了可作为药物靶点的范围。从转化医学的角度来看，这些新发现的调控轴为设计精准的线粒体靶向纳米药物提供了理论基础，这类药物可具备机械敏感靶向性、应激响应型释放功能，以及调控线粒体质量管控系统的作用。线粒体功能障碍——包括能量代谢异常、活性氧过度生成、线粒体膜电位下降、线粒体动态失衡以及受损线粒体清除不足——被视为神经退行性疾病的核心共同病理机制之一（图1B）。为便于从机制层面理解，线粒体功能障碍被划分为五个关键的病理节点，分别是能量代谢（图1B1）、氧化应激（图1B2）、膜电位（图1B3）、自噬/线粒体质量管控（MQC）（图1B4）以及线粒体动态（图1B5）。基于这些病理特征，中药中的多酚类、生物碱类、萜类、皂苷类和黄酮类等生物活性成分，展现出显著的多靶点、多层面调控优势（图1A–C）。白藜芦醇是一种经典的SIRT1调控分子，其神经保护作用主要通过“SIRT1去乙酰化–PGC-1α激活–增强线粒体生物合成”这一信号通路实现（图1A；图1B1）。通过这一通路，白藜芦醇能够提升氧化磷酸化效率及ATP生成量（图1B1），通过Nrf2通路上调抗氧化酶的表达（图1B2），同时还能抑制炎症相关的损伤（Zhu等人，2025）。姜黄素则兼具直接清除自由基和调控能量代谢相关信号通路的双重作用：它可通过SIRT1/PGC-1α通路促进线粒体生物合成（图1B1），同时降低氧化应激水平（图1B2）并改善线粒体质量管控功能（图1B4）（Hou等人，2024）。表没食子儿茶素没食子酸酯是一种具有多种生理功能的分子，能够调控氧化应激（图1B2）、蛋白质聚集、炎症反应以及线粒体自噬过程（图1B4）（Amin等人，2025）。值得注意的是，这些多酚类物质的作用机制大多围绕AMPK–SIRT1–PGC-1α通路（图1A；图1B1）以及Nrf2介导的活性氧调控机制（图1B2）展开。然而，由于稳定性较差且难以在细胞内达到足够浓度，这些物质的体内疗效往往受限。纳米递送系统可以通过以下方式增强其作用效果：（i）提高细胞内浓度，从而更强烈地激活能量感应信号通路；（ii）延长药物在细胞内的作用时间，维持线粒体生物合成信号的持续传递；（iii）实现靠近线粒体的递送，提高活性氧调控的效率。小檗碱可通过AMPK–PGC-1α–SIRT1信号通路发挥强大的线粒体保护作用（图1A；图1B1），降低氧化应激水平（图1B2），同时改善线粒体稳态及自噬流量（图1B4）（Cha等人，2025）。石杉碱甲除了具有胆碱酯酶抑制作用外，还能通过维持线粒体膜电位（图1B3）、降低活性氧生成量（图1B2）以及调控Bcl-2/Bax等与凋亡相关的蛋白表达（图1B3）来保护线粒体功能（Friedli和Inestrosa，2021）。与多酚类物质类似，生物碱类药物的作用也主要聚焦于能量代谢和抗凋亡途径。不过，它们的治疗效果取决于能否在细胞内及亚细胞结构中达到足够浓度。纳米递送系统可以通过提高血脑屏障穿透能力并实现持续性的细胞内释放来增强这些药物的效果，这对于需要长时间激活信号通路的进程，如自噬调控而言尤为重要。此外，针对线粒体的纳米载体还可以提高小檗碱或石杉碱甲在线粒体附近的局部浓度，进而增强它们调控线粒体膜电位和凋亡信号的能力。人参皂苷通过作用于Drp1等关键裂变蛋白来调控线粒体动态，恢复线粒体的裂变与融合平衡，并与自噬过程相衔接（Jin等人，2025a）。银杏内酯则能提升线粒体膜电位（图1B3），降低氧化应激水平（图1B2），并在帕金森病相关模型中抑制细胞凋亡（Ding等人，2025）。其他化合物，如黄芪甲苷和丹参酮IIA，则可调控线粒体与内质网之间的相互作用以及细胞器的应激反应（图1B4和1B5）（Pu等人，2025b；Zhang等人，2025a）。这些化合物尤其与线粒体质量管控功能密切相关，包括线粒体动态和自噬过程。与快速清除活性氧不同，线粒体质量管控是一个持续时间较长且需达到特定阈值才能启动的过程。因此，纳米递送系统在这一领域具有明显优势，它能够实现持续或可控的药物释放，确保线粒体动态和自噬通路得到长时间有效的调控。此外，将药物精准递送至线粒体可通过增加药物与关键调控节点的距离，提升MQC调控的效率（Pu等人，2025a）。槲皮素通过抑制氧化应激（图1B-2）、调节能量代谢（图1B1），以及通过SIRT1/PGC-1α和AMPK信号通路改善线粒体功能，从而发挥保护作用（Yousefi等人，2025）。芦丁同样具有抗氧化（图1B2）和抗凋亡作用，能在应激条件下恢复线粒体功能（图1B3）（Chunmei和Shuai，2025）。在调节氧化还原平衡和能量代谢方面，黄酮类化合物与多酚类在机制上存在较大重叠（图1B1）。它们的主要局限在于生物利用度低且难以在脑组织中积累。纳米递送系统可通过增强血脑屏障穿透能力，并实现ROS响应性释放，从而提高药物在NDD病变中氧化应激严重区域的浓度，显著提升其治疗效果。总体而言，这类化合物的价值并不仅限于以游离药物形式直接保护线粒体。重要的是，纳米递送并不会改变中药成分的固有分子靶点，而是通过时空控制来调节其药理作用。这种调节可概括为：（i）提高局部药物浓度，进而强化相关信号通路的激活；（ii）延长药物暴露时间，使线粒体自噬等过程得到持续调控；（iii）提升药物在细胞内的定位精度，提高其与线粒体靶点的相互作用效率。在这种条件下，纳米递送可能会改变信号通路的激活阈值、持续时间以及不同通路之间的主导关系（如SIRT1与Nrf2的竞争），这代表着从“固有药理学”向“递送调控药理学”的转变。根据其作用机制，中药成分可与不同的纳米递送策略合理搭配：能够调节ROS水平的化合物（如EGCG、姜黄素）适合用于ROS响应型递送系统；可调控MQC的化合物（如人参皂苷）则受益于缓释系统；而能同时作用于多个靶点的化合物（如白藜芦醇）则适合多阶段靶向递送平台。尽管这些中药活性成分纠正线粒体功能障碍的分子机制已较为明确，但其在临床应用中仍面临诸多共同障碍。首先，大多数这类化合物在体内会迅速代谢，口服生物利用度较低（Capasso等人，2025）。其次，它们对血脑屏障的穿透能力有限，限制了其在中枢神经系统中的疗效（Chunmei和Shuai，2025；Keethedeth和Anantha Shenoi，2025）。更关键的是，这些限制不仅降低了药物在体内的暴露量，还削弱了线粒体相关通路的激活，从而导致体内治疗效果不佳。此外，即便药物能够到达脑组织，其定向递送至线粒体的效率仍然有限（Jin等人，2025a）。因此，将中药成分与纳米递送系统结合，不仅是一种提升药代动力学的手段，更是通过时空可控的递送方式，强化和优化线粒体调控机制的战略（Palabiyik和Palabiyik，2025）。针对NDD中的线粒体功能障碍，纳米递送系统的设计目标通常体现在三个递送层次上：（i）在体内保持稳定的系统循环状态，避免药物被快速清除；（ii）穿透血脑屏障进入脑实质，并在病变细胞中积累；（iii）实现药物在细胞内的线粒体定位，并能可控地释放。近期的一些研究指出，线粒体靶向纳米疗法的优势在于，可通过纳米载体提升疏水性或易代谢药物的体内暴露量，同时结合脑靶向和线粒体靶向策略，将药理作用从组织层面提升到亚细胞层面（Fl?nes等人，2024；Narendra和Youle，2024；Sanchez-Aranguren等人，2025；Wen等人，2025；Zhang等人，2025b）。然而，目前的研究中存在一个重要缺陷，即缺乏针对这些递送屏障的、基于NDD模型的定量评估。尤其是血脑屏障穿透效率、神经元摄取能力以及线粒体靶向效果往往被单独报告，而非置于统一的评估框架之下，这不利于不同平台之间的比较以及合理的设计。因此，本部分结合最新的定量数据与结构-活性关系分析，进一步完善NDD背景下纳米递送系统的评估体系。各类常见的纳米递送系统各有优缺点（表1）。脂质体、固体脂质纳米颗粒以及纳米结构脂质载体因其良好的生物相容性、能够包载多种类型药物（包括疏水性和亲水性药物）、易于表面功能化，以及可通过调整脂质组成实现膜融合或逃避免疫吞噬等细胞内运输优势，而被广泛用于NDD药物递送。为了突破血脑屏障，这类脂质基纳米载体通常会与配体结合，通过受体介导的转胞作用进入脑实质。近期的一些研究为NDD模型中的血脑屏障穿透效率提供了半定量参考标准。根据配体修饰方式和疾病状态（如血脑屏障损伤程度），脂质基纳米颗粒在脑组织中的积累率通常在1–5% ID/g之间（Al-Ahmady等人，2022）。相比之下，未添加靶向配体的聚合物纳米颗粒的脑组织积累率通常低于1% ID/g，但若添加Tf或RVG29等配体后，这一数值可提升至1–3% ID/g（Jin等人，2025b）。仿生载体，尤其是外泌体，虽然批次间差异较大，但其脑组织递送效率相对更高，约为2–10% ID/g（Mehdizadeh等人，2025）。这些数据表明，血脑屏障穿透并非仅由载体类型决定，而是受配体密度、表面化学性质等多种因素共同影响。在实现线粒体定向递送方面，脂质体系统中出现了一类特殊的载体，即能够促进膜融合的线粒体膜融合型脂质纳米装置。典型的代表是MITO-Porter系列，这类载体旨在通过膜融合直接让药物进入线粒体，而非仅仅依赖内吞后的扩散作用（Norota等人，2025；Sanchez-Aranguren等人，2025）。这类载体具备良好的药物负载能力、可模块化的表面修饰功能，以及较为成熟的制造工艺。不过，它们仍存在一些明显缺陷，包括稳定性问题、药物泄漏现象、体内蛋白质冠层形成导致靶向配体被掩盖，以及配体密度与免疫原性之间的平衡问题尚未解决（Vargas等人，2024）。聚合物纳米载体，如PLGA纳米颗粒、聚乙二醇修饰纳米颗粒以及树状大分子，具有结构可编程、药物释放可控、易于实现多功能整合等优点。聚乙二醇修饰通常用于延长药物在体内的循环时间，减少网状内皮系统的清除作用；而PLGA则因其良好的生物降解性和安全性，在脑递送研究中得到了广泛应用（Asimakidou等人，2024）。从结构-活性关系来看，越来越多的证据表明，粒径在50–150纳米范围内的颗粒最有利于通过血脑屏障并在脑细胞外液中扩散，而粒径超过200纳米的颗粒由于会被内皮细胞保留和清除，其穿透能力会显著下降。表面电荷也会对药物的体内行为产生重要影响：轻微负电到接近中性的泽塔电位（?10到+10毫伏）有助于延长药物在体内的循环时间，减少蛋白质冠层的形成；而高阳离子性的颗粒（>+20毫伏）虽然可能提高药物的摄取效率，但会增加溶血和神经毒性的风险。此外，配体密度与血脑屏障穿透能力之间存在非线性关系，存在一个最佳范围（约1–5摩尔%），超过这一范围后，受体饱和和溶酶体捕获作用会降低药物的转胞效率（Baghirov，2025）。像PAMAM这样的树状大分子能够实现多价表面修饰，因此非常适合用来组装靶向血脑屏障的配体、靶向线粒体的功能基团，以及用于成像或治疗的载荷。与脂质载体相比，聚合物平台能够更精确地设计对ROS、pH值或特定酶的反应机制（Ganji等人，2023）。不过，某些阳离子聚合物仍存在细胞毒性风险，且其复杂的结构也给实际应用带来了挑战（Haqqani等人，2024）。金纳米颗粒和二氧化硅纳米颗粒等无机纳米材料则能够提升结构的稳定性，同时具备成像或催化功能。在针对线粒体功能障碍的策略中，一个重要的研究方向是构建用于清除ROS的纳米酶（Zhang等人，2024a）。不过，这类材料的长期生物安全性以及在体内积累的风险仍需进一步研究。仿生纳米载体包括细胞膜包被的纳米颗粒和外泌体。这类载体不仅能够提高药物的循环稳定性并避免免疫系统的识别，还能提升其脑组织递送效率（Hartl等人，2024；Thakur等人，2025a）。然而，批次间的差异以及较低的负载效率仍然是这类载体存在的重大局限（Sanadgol等人，2025）。血脑屏障是纳米疗法在NDD领域应用中的主要瓶颈。大多数研究采用受体介导的转胞作用策略，即在纳米载体表面修饰能够与脑内皮细胞受体结合的配体，从而通过内吞、转胞或外排作用将药物送入脑实质。在选择用于受体介导转胞作用的受体时，需要综合考虑内皮细胞的表达水平、内吞后的转运路径（如进入溶酶体）、受体饱和程度，以及药物在周围器官中的分布情况等多种因素（Wang等人，2021）。对于针对NDD的制剂设计而言，这意味着“更多的配体”并不一定意味着“更好的脑组织递送效果”。过高的亲和力或过高的配体密度反而可能导致药物被内皮细胞保留或被溶酶体捕获，而非实现有效的转胞作用。因此，配体密度、结合价态、连接链的灵活性以及抵抗蛋白质冠层形成的能力，都应被视为需要协同优化的参数，而非相互独立的指标。值得注意的是，最新的定量分析表明，配体密度通常存在一个最佳的“转胞作用允许范围”（约1–5摩尔%），超过这一范围后，受体饱和和细胞内捕获作用会降低药物通过血脑屏障的效率（Baghirov，2025）。这进一步强调了在优化药物结合力的同时，也需要兼顾其转运效率的重要性。常用的表面配体包括转铁蛋白及其相关受体配体。转铁蛋白受体是经典的血脑屏障靶向分子，但过高的配体亲和力可能导致药物被内皮细胞保留或被溶酶体降解。因此，通常需要通过优化配体密度、亲和力以及连接链的长度，来平衡药物的结合能力与转胞效率（Wang等人，2021）。载脂蛋白E或其模拟肽可以与LDLR/LRP1受体网络相互作用，帮助药物进入脑组织，相关研究也强调了这类分子通过LDLR家族介导物质进行血脑屏障运输的潜力（Hao等人，2020）。源自狂犬病毒糖蛋白的RVG29肽能够与神经元及脑内皮细胞的烟碱型乙酰胆碱受体等相互作用，从而提升药物的血脑屏障穿透能力及神经元摄取效率（Hao等人，2020；Wang等人，2021）。最近的研究报道了经过RVG29修饰的PEG-PLGA纳米颗粒，可用于脑组织递送并调控线粒体质量控制通路，体现了脑靶向与线粒体机制干预相结合的策略（Jiang等人，2025）。在NDD疾病中，实现线粒体靶向递送通常面临两大挑战：一是药物需要从细胞质穿过线粒体外膜和内膜进入线粒体内部；二是要在线粒体这种膜电位高且高度疏水的环境中实现药物富集，同时尽量减少药物在其它细胞器中的分布。目前的递送策略大致可分为配体导向型、微环境响应型以及多阶段级联型三类（Perrone，2023；Zhang等人，2025b）。常见的线粒体靶向配体包括三苯基磷离子（TPP?），这是应用最广泛的线粒体靶向分子之一。作为一种亲脂性阳离子，TPP?会因线粒体内膜极低的膜电位而向线粒体内部聚集，常被用于修饰脂质体、聚合物胶束/纳米颗粒以及无机纳米材料。相关研究指出，TPP?具有广泛的适用性，但也可能存在剂量依赖性的线粒体毒性或非特异性分布问题，因此需要通过使用可裂解的连接链、控制配体密度或设计刺激响应型释放机制来降低相关风险（Choi等人，2024；Zhang等人，2023）。最新的定量研究进一步表明，TPP?能够让药物在线粒体中的富集程度达到10–100倍以上；不过，当药物浓度超过约5–10微摩尔时，无论暴露时间长短或所用的载体类型如何，都可能在神经元或类神经元细胞中引发细胞毒性反应（Ali等人，2025；Batheja等人，2024）。这一点在NDD疾病中尤为重要，因为这类疾病患者的线粒体膜电位通常较低，这可能会影响药物的富集效率，同时增加药物过度积累带来的毒性风险。对于神经元应用而言，这一问题更为关键，因为兴奋性细胞中的线粒体本身就已经处于接近生物能量阈值的临界状态；因此，如果需要反复给药，就必须将配体密度和药物释放动力学控制在不会引发细胞毒性的范围内。脱氧胆酸衍生物以及与胆汁酸相关的两亲性分子，可以通过疏水结构与细胞膜相互作用，被广泛用作材料设计中具有线粒体亲和性的功能片段。不过，脱氧胆酸本身也可能根据应用环境的不同而产生线粒体毒性或应激效应（Li等人，2024b）。线粒体穿透肽具有两亲性特征，含有较多的阳离子残基以及适度的疏水性，能够帮助药物跨膜进入线粒体并定位于其中。近期的一些研究采用了树状结构或富含精氨酸的多价结构，显著提升了这类肽在脂质体等载体上的线粒体富集效率，也为基于肽的线粒体靶向递送提供了更大的设计灵活性（Jiang等人，2025）。现有数据表明，基于线粒体穿透肽的递送系统通常能实现20–60%的细胞摄取效率，其靶向特异性也优于小分子配体，不过这类系统的稳定性（半衰期从几分钟到几小时不等，具体取决于序列设计）以及序列差异带来的膜结构扰动效应，仍是其存在的重大局限（Pandya等人，2024）。在上述各类递送分子中，TPP?属于“成熟但易产生毒性”的选项，线粒体穿透肽则“具有可编程性，但受成本和稳定性的限制”，而胆汁酸衍生的功能片段则更多作为“探索性配体或膜相互作用模块”使用。根据载体类型和疾病的具体情况，可以将这些不同的分子组合起来使用（Ganji等人，2023）。NDD疾病往往伴随着氧化应激水平升高、pH值微环境发生改变，以及与凋亡或炎症相关的蛋白酶被激活。因此，设计能够响应病变状态的递送系统，不仅可以提高药物在线粒体区域的浓度，还能减少在全身其他部位的副作用（Abo El-Enin等人，2022；Choi等人，2024）。在神经退行性疾病中，活性氧水平通常会升高（约为生理基线的2至5倍），这一特征为设计能够响应活性氧的连接剂提供了量化依据，这类连接剂比如硫代缩醛或硼酸酯，可用于在疾病条件下选择性激活纳米载体（Boyuklieva等人，2025年）。实现活性氧响应性通常是通过引入可被活性氧切割的连接剂，或是利用活性氧触发结构变化，从而在氧化应激环境下使纳米颗粒解聚或暴露出线粒体靶向基团。已有研究提出了一种结合活性氧响应性与线粒体靶向性的协同框架，并在缺血或损伤相关的神经疾病模型中得到了验证（Nematalla等人，2025a年；Zhang等人，2023年）。pH响应性则常被用于促进内吞作用后的内体/溶酶体逃逸，通过在酸性环境中改变电荷或导致结构解离，进而促使载药物质释放并减少其在溶酶体中的降解。尽管许多pH响应性设计源于肿瘤学领域，但增强细胞内释放并实现二次线粒体靶向的原理同样适用于神经退行性疾病的药物递送，尤其是那些容易滞留于内体的载药物质（Jin等人，2022年；Rayapudi等人，2024年）。酶响应性系统，如半胱天冬酶或基质金属蛋白酶响应型载体，则通过在载体结构中嵌入可被酶切割的肽段或连接剂，使得在细胞凋亡级联反应激活或炎症相关蛋白酶表达升高的病理条件下，能够实现选择性解聚与释放。鉴于神经退行性疾病中半胱天冬酶信号通路与线粒体途径之间存在紧密关联，结合半胱天冬酶响应性与线粒体靶向性的策略在概念上具有很大优势。不过，仍需在代表性的神经退行性疾病模型中进行系统性评估，以避免因多种酶广泛存在而导致的非特异性激活现象（Abo El-Enin等人，2022年；Choi等人，2024年）。

多阶段靶向策略的核心在于将药物递送过程分解为多个连续的节点，每个节点都受不同的物理化学和生物学因素调控，这些因素需要通过定量优化而非定性描述来加以控制：①血脑屏障节点：如Tf、ApoE和RVG29之类的RMT配体可促进内皮细胞跨胞转运（Choi等人，2024年；Li等人，2024b年）。值得注意的是，配体密度和结合亲和力对跨胞转运效率有着决定性影响。越来越多的证据表明，配体密度与血脑屏障转运效率之间存在非线性关系，存在一个最佳范围（约1–5摩尔%），超过这个范围后，受体饱和、内皮细胞保留以及溶酶体转运等因素都会降低有效的跨胞转运效率。同样，过高的配体亲和力也可能通过促进受体介导的内体捕获而非跨细胞转运，从而阻碍跨胞转运。因此，应综合考虑配体密度、亲和力以及连接剂的灵活性，而非单独追求最大值。②细胞类型节点，包括神经元和胶质细胞：针对特定细胞类型的受体配体或仿生膜可提高目标细胞的摄取效率，同时减少非特异性分布（Sanadgol等人，2025年；Thakur等人，2025b年）。在这一阶段，载体的物理化学性质——尤其是颗粒大小、表面电荷和机械灵活性——起着关键作用。尺寸在50–150纳米左右的颗粒通常更易于被细胞摄取，而过于刚性的颗粒则可能阻碍膜包裹和内吞作用。相比之下，具有一定变形能力或“柔软”特性的纳米载体，比如基于脂质的载体或聚合物-脂质混合载体，被认为能提高神经元的摄取效率及细胞内的转运效率。表面电荷也存在权衡关系：轻微负电或接近中性的表面有利于载体在血液中循环并减少非特异性吸附，而高阳离子表面的载体虽能提高摄取效率，却可能增加神经毒性及非特异性相互作用。③亚细胞节点，即线粒体：线粒体靶向基团（TPP?/MPP）可促进药物向线粒体富集，再结合活性氧/pH响应性设计，确保药物在病变细胞内及线粒体附近释放（Li等人，2024b年）。在此环节，同样需要仔细调整配体密度和释放动力学。例如，TPP?浓度过高可能导致其在线粒体内过度积累，破坏膜电位并引发活性氧水平上升，而浓度不足则会影响靶向效率。同样，通过刺激响应机制实现配体活化，也有助于在保持靶向特异性的同时保障安全性。另一个重要考量是，增加靶向模块并不一定能提升递送效率。多配体系统可能会面临蛋白质冠层掩盖、空间位阻以及免疫原性增强的问题。此外，还需考虑配体之间的竞争或层级相互作用：例如，密集的血脑屏障靶向配体可能会屏蔽线粒体靶向基团，而多种配体同时存在则可能导致细胞内的转运路径出现冲突。因此，多阶段靶向设计应遵循“最小有效模块化”原则，即综合优化靶向配体的数量、密度、空间排列以及活化顺序，从而整体提升递送效率，而非仅关注单个步骤的性能。

当前纳米递送策略的一个主要局限在于，它们大多仍以“靶点导向”为主，而非“功能障碍导向”。在神经退行性疾病中，线粒体功能异常——如活性氧水平升高、膜电位差下降以及线粒体自噬功能紊乱——应当被视为可被纳入设计考量的人为变量，而非被动的靶标。首先，升高的活性氧水平（通常为生理水平的2至5倍）可实现针对病变部位的精准激活。可被活性氧切割的连接剂可用来遮盖仅在病变细胞中才会暴露的线粒体靶向配体，从而减少在非目标部位的积累（Boyuklieva等人，2025年）。其次，膜电位差下降会直接影响TPP?的效用。在疾病早期，TPP?仍然具有较好的作用效果，但在疾病晚期，则可能需要采用MPPs或膜融合系统等其他策略。因此，膜电位差应被视为选择适配配体时的重要动态参数。第三，酶功能失调（如半胱天冬酶、基质金属蛋白酶的功能异常）为可控释放提供了可能，但需仔细设定阈值，以避免非特异性激活。第四，线粒体自噬途径的障碍（如PINK1–Parkin基因功能异常）表明，纳米载体不仅可以用于药物递送，还可用于恢复线粒体的质量控制功能。因此，针对神经退行性疾病的功能障碍导向型纳米递送系统，应通过明确的“病理特征与设计对应关系”来构建，即将活性氧升高、膜电位差下降、线粒体自噬功能障碍以及蛋白酶活性上升等病理特征转化为载体组成、配体类型、配体密度、连接剂化学结构以及释放动力学等方面的设计依据。总体而言，功能障碍导向型的纳米递送策略代表着向能够动态响应病理变化的环境适应性系统的转变，这对于在神经退行性疾病中实现精准治疗至关重要。

如表2所示，现有初步研究显示，通过脑靶向纳米递送系统递送的中药活性成分，在多种神经退行性疾病模型中均展现出显著的治疗潜力。目前的研究主要集中在帕金森病和阿尔茨海默病上，随后逐步扩展到亨廷顿病和血管性痴呆领域。迄今为止，针对神经退行性疾病应用中药活性成分的线粒体靶向纳米递送技术仍极为有限，现有的递送系统大多仅能实现脑部定位，而无法精确到达线粒体亚细胞结构。所研究的中药活性成分包括生物碱、多酚类、黄酮类、皂苷类以及萜烯类，这些成分是根据其化学类别或亚类进行分类的。通过聚合物纳米颗粒、脂质基纳米系统、纳米乳剂以及混合纳米载体等递送方式，显著提升了这些成分在脑组织中的分布效率，多项研究均证实了其更高的脑部摄取率、更好的血脑屏障穿透能力以及更高效的鼻-脑递送效果。研究表明，采用鼻-脑递送策略进行鼻腔给药已被广泛应用，并在多种动物模型和细胞模型中展现了持续的神经保护作用，即便这些系统通常无法实现针对线粒体的精准靶向。进一步分析发现，除了能够改善学习记忆或运动功能外，这些纳米递送系统还能在体外或通过优化脑部分布间接调节线粒体功能及氧化应激水平。然而，仅有极少数研究直接证明了药物在线粒体中的积累现象，这凸显出亚细胞靶向研究领域存在的明显空白。这些发现表明，与线粒体相关的病理改变可能是中药活性成分通过脑靶向纳米递送系统发挥作用的潜在关键靶点。但在对现有研究证据进行整理后可以得出一个重要结论：虽然大多数现有递送系统已实现了脑部定位或鼻-脑递送，但仅有极少数系统经过了实验验证，能够实现线粒体亚细胞定位。因此，“线粒体定向”这一概念目前应从两个层面来理解：其一，是指那些旨在针对与线粒体相关的病理表现而设计的递送系统；其二，则是指那些已经通过实验证明能够实现线粒体积累的更为少数的递送系统。

目前的一个重大局限是，尽管许多研究报道了药物在脑部的递送效率以及与线粒体功能相关的疗效指标有所改善，但只有少数研究能够提供直接的、定量的证据，证明药物在疾病相关的神经细胞类型（如神经元与胶质细胞）中确实发生了线粒体亚细胞积累现象。这就导致了“与线粒体相关的效应”与“经过验证的线粒体靶向作用”之间的显著差距，而这一差距在目前的文献中仍未得到充分解决。尽管如此，针对神经退行性疾病的现有纳米递送策略依然存在诸多局限性。用于神经退行性疾病的线粒体靶向纳米递送系统往往需要长期、反复给药，因此除了要了解其急性毒性外，还必须深入研究纳米载体以及其中封装的中药成分的长期生物分布情况、代谢转化过程以及清除途径。这些研究内容包括药物在脑部或网状内皮系统中的积累风险，可能引发的慢性炎症问题；表面修饰措施，如PEG修饰、阳离子肽修饰或仿生膜修饰，这些措施可能会诱发免疫反应或补体系统激活；以及不同批次产品之间存在的生物行为差异，即便其配方相同也是如此。多项综述指出，纳米药物临床转化过程中的主要瓶颈在于难以预测且复杂的生物相互作用，以及关于长期毒性的证据不足，因此亟需建立更贴近临床实际情况的系统化毒理学评估体系（Keethedeth和Anantha Shenoi，2025年；Norota等人，2025年）。目前，对于大多数中药纳米制剂而言，关于其在脑部的积累动力学、在中枢神经系统内的区域分布情况以及清除途径（如淋巴系统清除与细胞降解途径）的系统性数据仍然极为匮乏。对于中药纳米制剂来说，由于载体与中药活性成分的代谢命运、在组织中的滞留程度以及与免疫系统的相互作用可能存在差异，这一问题更为突出。因此，未来的安全性评估体系应同时考虑纳米颗粒的生物分布情况、活性成分的生物转化过程、在脑部及外周器官中的积累情况、迟发性神经炎症反应，以及停药后的可逆性变化。为弥补这些缺陷，未来的研究应采用整合药代动力学与生物分布学的分析方法，结合定量成像技术（如PET/MRI示踪剂）、组织水平的药物浓度测定以及亚细胞分级分离技术，从而同时追踪纳米载体的命运、活性成分的释放情况以及在线粒体中的积累程度。此外，还应采用合理的设计策略，比如使用可生物降解的载体骨架、可被切割的连接剂，以及尺寸可变化的纳米颗粒（如可分解为小于5–10纳米的片段），以此促进药物的长期清除，降低积累风险。另外，针对中药纳米制剂的标准化临床前安全性评估体系应包括以下内容：（i）长期的生物分布与清除研究；（ii）神经炎症反应及小胶质细胞活化程度的检测；（iii）线粒体功能毒性的评估（如膜电位差、呼吸功能、活性氧水平）；以及（iv）停药后的可逆性及功能恢复情况的评估，从而让临床前研究结果更好地符合临床安全要求。

目前最常用的线粒体靶向策略是利用亲脂性阳离子（如TPP/TPP?），借助线粒体膜电位的作用实现药物在细胞内的积累。然而在神经元中，靶向效率与安全性之间往往存在矛盾：过强的积累效应可能会进一步扰乱膜电位，导致活性氧水平升高，抑制线粒体呼吸链功能，甚至对健康的线粒体造成损害。相关综述指出，虽然基于TPP的靶向基团及其衍生物能够显著提升药物在线粒体中的定位效率，但必须充分考虑剂量依赖性的线粒体毒性以及药物在非目标组织中的积累风险（Choi等人，2024年；Zhang等人，2023年）。这些综述还建议，通过使用可降解的连接剂，以及设计可响应电荷变化或环境条件的释放机制，来降低过度靶向的风险（Batheja等人，2024年）。此外，由于不同疾病阶段以及不同细胞类型中的线粒体膜电位可能存在差异，因此在急性毒素模型中优化的配方，在慢性衰老相关的神经退行性疾病模型中可能不会表现出完全相同的效果。这进一步说明了采用以功能障碍为导向的设计策略，而非单纯依赖配体驱动的设计思路的必要性。目前用于研究神经退行性疾病的动物模型大多基于单一因素或急性损伤机制，无法准确模拟人类神经退行性疾病的慢性发展过程、衰老相关变化以及合并症带来的影响。同时，不同物种在血脑屏障通透性、小胶质细胞活化模式以及线粒体功能特征方面的差异，也可能削弱“药物进入大脑→进入线粒体→发挥治疗作用”这一链条在临床环境中的有效性。关于线粒体靶向纳米疗法的综述普遍认为，必须在更复杂的模型中进行验证，比如加入衰老因素、慢性炎症环境，以及在转基因动物模型中进行长期随访研究，同时还需要建立具有临床实用价值的药代动力学与药效学评价指标（Buck等人，2025年；Zhang等人，2025b年）。对于神经退行性疾病而言，更具临床参考价值的模型应纳入年龄、性别、代谢性疾病、血管功能障碍以及多重用药等因素，因为这些因素都会影响血脑屏障的完整性、线粒体的储备功能以及药物在外周组织的清除效率。虽然鼻腔给药形式在向中枢神经系统递送药物方面具有优势，但在将其应用于临床之前，仍需在与人类鼻腔结构更为相似的大型动物模型中对该给药方式进行进一步评估，才能为其临床应用提供更有力的支持。从临床转化的角度来看，还应通过采用黏附性聚合物、渗透促进剂以及调整颗粒大小（小于200纳米）等配方策略，进一步优化鼻腔给药方案，以提高药物通过嗅觉通路和三叉神经途径的递送效率以及给药剂量的重复性。与此同时，还应系统地评估不同的给药方案（如低剂量重复给药与大剂量单次给药），从而在保障药物在脑部的暴露程度、发挥治疗效果以及维护全身安全之间找到平衡点。未来的研究应在中枢神经系统疾病模型中纳入衰老因素、代谢紊乱、血管功能障碍以及性别差异等要素，以此更好地反映临床疾病的复杂性，提升研究结果向临床应用的转化概率。中药活性成分的来源十分多样，且其功效会受到产地及加工方式的显著影响，因此从原材料到最终纳米制剂的整个生产流程都需要建立完善的质量控制体系。更具体而言，植物来源/真实性、采收季节、加工方法、提取溶剂、纯化流程以及不同批次之间的成分差异，都可能直接改变目标物质的理化特性，进而影响纳米载体与药物的相互作用、包封效率、释放行为、胶体稳定性，最终还会影响其在体内的分布及脑部暴露程度（Zhang等人，2024）。中药纳米制剂的各项关键质量控制参数应包括粒径分布、多分散性指数、ζ电位、包封效率、载药量、释放动力学、理化稳定性以及不同批次间的重复性，此外还需进行常规的指纹图谱分析及多组分定量检测。当这些物质被纳入纳米载体后，还会出现“载体-药物-辅料”三者的复杂关系，这使得各组分的指纹特征、包封效率、释放曲线以及体内转化过程难以标准化。近期关于纳米技术与中药研究的综述指出，为实现从原材料到最终制剂的全程质量控制，有必要运用多维色谱/质谱技术、指纹图谱分析以及多组分定量方法，从而保障研究的国际可比性和临床重复性（Fan等人，2025；Zhang等人，2022）。因此，端到端的质量控制不仅需要确认草药材料的化学身份，还要评估上游的差异是否会影响到下游制剂的性能，尤其是载药量、释放动力学以及在中枢神经系统中的分布情况。在实际操作中，端到端的质量控制流程至少应包含五个层面：（一）原材料的植物鉴定与溯源；（二）提取物或单体的指纹图谱分析及标志物定量；（三）制剂前的纯度、结晶度以及溶剂残留控制，通常通过HPLC/UPLC、LC–MS/MS、X射线衍射（XRD）和热重分析（TGA）等技术进行检测；（四）纳米颗粒的关键质量属性，包括粒径分布、多分散性、ζ电位、载药量、包封效率、释放曲线、胶体稳定性以及灭菌兼容性，这些参数一般通过动态光散射（DLS）、透射电子显微镜（TEM）、ζ电位分析以及体外释放试验（如透析法或微流控释放系统）来测定；（五）给药后的体外-体内相关性评估，包括释放行为匹配、血浆及脑部暴露情况以及代谢物分析。这类体内暴露和代谢物分析通常采用基于LC–MS/MS的定量技术、脑微透析或成像辅助的药代动力学方法，以此建立释放动力学与中枢神经系统分布之间的关联。对于含有多种成分的中药纳米制剂而言，这种全链条质量控制尤为重要，因为需要在保持药物协同作用的同时确保成分的重复性。此外，建立释放行为与脑部暴露之间的体外-体内相关性，仍是中药纳米药物标准化过程中亟待解决的关键问题。在条件允许的情况下，体外-体内相关性评估体系还应比较不同批次的草药或不同的提取工艺，以确定那些看似符合要求的化学指纹图谱是否仍会导致在包封、释放或组织分布方面的差异。未来的质量控制策略还应引入实时监测工具和标准化的报告体系，以提高不同研究之间的可比性，并提升中药纳米制剂的监管认可度（Ye等人，2026）。目前仍存在一个尚未妥善解决的矛盾：中药往往强调多成分、多靶点的协同作用，而以线粒体为靶点的纳米载体则通常是为精准递送一种或几种特定化合物而设计的。这种差异可能导致在制剂过程中对中药药理作用的简化处理。因此，未来的研究应探讨是否可以通过混合纳米载体、共载系统、分隔式载体或序贯释放制剂等方式，更好地保留中药各成分群在时间与机制上的互补性。当某一种成分主要负责促进血脑屏障穿透或发挥抗炎作用，而另一种成分则直接作用于线粒体内的活性氧、线粒体动态或线粒体自噬过程时，合理的共递送策略可能会更具价值。不过，此类系统需要对各成分的比例、释放顺序以及药代动力学耦合关系进行更为严格的控制。重要的是，有效的多成分纳米共递送策略应遵循“功能对应模块”的设计原则，即根据不同的药理作用（如血脑屏障穿透、微环境调节以及线粒体干预）为特定的成分和递送模块分配相应功能，从而在保持中药多靶点协同作用的同时，实现可控且合理的纳米载体设计。未来的研究应重点关注以下几个方面。首先，基于多组学技术的针对线粒体的精准设计。未来的策略应超越传统意义上对线粒体的泛化靶向，转而针对功能异常的线粒体亚群。通过整合单细胞转录组学、蛋白质组学、代谢组学以及线粒体脂质组学数据，或许能够绘制出阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症及相关疾病中不同细胞类型（包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞）的线粒体异常谱系。这些信息有助于筛选出更合适的中药分子，如抗氧化剂、生物合成促进剂、自噬诱导剂或线粒体动态调节剂，同时确定最佳的给药时机（Keethedeth和Anantha Shenoi，2025；Sanchez-Aranguren等人，2025；Wu等人，2025a）。其次，利用人工智能辅助纳米载体的结构优化。鉴于纳米药物在材料、比例、粒径、表面电荷、靶向基团以及释放机制等方面的设计空间极为广阔，传统的试错法效率低下。目前，机器学习与生成模型越来越多地被用于预测包封效率、稳定性、释放动力学以及体内生物分布情况，并与自动化实验相结合，形成设计-合成-评估的闭环流程。这虽然有望加快最优结构的筛选速度，同时兼顾制造可行性，但数据异质性、可解释性以及监管接受度等问题仍构成主要障碍（Azimi，2025）。第三，针对神经退行性疾病的个性化治疗与疾病分期匹配。由于神经退行性疾病的异质性极高，未来的研究可将遗传风险、代谢表型、炎症标志物以及影像学生物标志物纳入分层标准，从而将不同的线粒体损伤机制，如能量危机、活性氧异常、线粒体动态紊乱或线粒体自噬缺陷，与相应的中药纳米制剂组合相匹配。此类策略还有助于实现个体化的剂量设定和给药途径选择，包括静脉注射和鼻腔给药（Fan等人，2025）。第四，通过多成分纳米共递送更好地体现中药系统的整体性。一种可行的路径是先对配方进行拆解，识别出关键的成分群，再通过纳米共递送技术实现递送，最后通过系统生物学方法进行验证。在这一框架下，可以利用混合纳米载体、分隔式载体或序贯释放系统来模拟中药方剂的协同作用，同时仍能实现基于机制的精准制剂设计。其中一个模块可侧重于血脑屏障穿透，另一个模块负责抗炎作用，还有一个模块则用于修复线粒体功能。随后可通过网络药理学和多组学检测结果，确认这种协同作用是否真正作用于线粒体稳态、蛋白质稳态、神经炎症以及细胞存活通路，而非仅仅是一种经验性的多成分组合。第五，将针对功能障碍的天然产物纳米药物的应用范围拓展至传统的神经退行性疾病模型之外。近期关于天然化合物及其在脑损伤治疗中的靶向纳米制剂的研究表明，诸如长春碱、基于阿皮吉宁的靶向纳米粒子以及日本益母草等天然产物干预措施，可以与具有明显线粒体功能异常、炎症反应及血脑屏障破坏特征的神经系统疾病中的病灶响应型、细胞选择性递送策略相结合使用（Pang等人，2024；Wu等人，2024a；Wu等人，2025b；Wu等人，2025c）。重要的是，在早期临床转化阶段，应优先选择具备规模化生产能力且经过临床验证的纳米载体平台（如脂质体或可生物降解的聚合物纳米粒子），确定标准的给药途径（静脉注射或鼻腔给药），并结合影像学或体液生物标志物（如脑脊液或血浆标志物）来监测患者的脑部暴露情况以及线粒体功能反应。这类策略有助于弥合临床前研究效果与实际临床应用之间的差距。此类设计不仅要保持成分的复杂性，还要确保各成分之间的功能层次关系和时间协调性，而这些正是中药协同调控作用的重要特征。