《Phytomedicine》：Current advances and future perspectives of Astragalus membranaceus active components in regulating diabetic microvascular complications
背景：糖尿病微血管并发症（diabetic microvascular complications, DMCs）主要包括糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease, DKD）、糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）和糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy, DPN）。当前针对DMCs的治疗选择往往不尽理想，且常伴随一系列不良反应。相比之下，中药（traditional Chinese medicine, TCM）为DMC管理提供了一种极具前景的综合策略，其特点包括多靶点作用、较少的副作用、能够干预并发症、与西药潜在的联合效应以及成本优势，因而值得进一步推广和研究。目的：本综述全面评估了膜荚黄芪（Astragalus membranaceus, AM）及其活性成分在DMCs中的药理作用、潜在机制及现有临床证据，旨在为DMCs提供新的治疗思路，并指出未来研究方向。研究设计和方法：研究人员在PubMed中进行了精准检索，使用的检索词包括（“Astragalus membranaceus” OR “Huangqi” OR “astragaloside”）AND（“diabetic kidney disease” OR “diabetic nephropathy”）、（“Astragalus membranaceus” OR “Huangqi” OR “astragaloside”）AND（“diabetic peripheral neuropathy”）、（“Astragalus” OR “Huangqi” OR “astragaloside”）AND（“diabetic retinopathy”）、“astragaloside IV (AS-IV)”、“Astragalus polysaccharide (APS)”、“flavonoids”、“formononetin (FMN)”和“calycosin”，以准确检索AM、其活性成分及AM基制剂在DMCs中的研究报告。检索数据遵循PRISMA标准。结果：AM对肾脏、视网膜血管和周围神经髓鞘具有保护作用。其主要作用机制包括抗氧化、抗炎和抑制铁死亡。特别是AS-IV、黄酮类、APS、FMN和毛蕊花糖苷（calycosin）这些AM的活性成分在预防和治疗DMCs方面具有治疗潜力。现有临床数据初步表明，AM可降低蛋白尿、改善代谢紊乱并调节血糖，从而在DMCs的预防和治疗中发挥作用。结论：AM是DMCs中一种极具前景的中药候选药物。大多数研究集中于AM对DKD的保护作用，缺乏AM对抗DPN和DR的研究。此外，与基础研究相比，AM在DMCs中的临床研究仍明显不足。因此，未来的研究工作应优先开展高质量的基础和临床试验，以验证AM对抗DMCs的治疗效果。
引言
2024年全球20至79岁成年人糖尿病患者达5.89亿，占该年龄段人口的11.1%，预计到2050年将增至8.53亿。DMCs是糖尿病患者死亡和致残的重要原因。DKD是终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）的主要病因；严重DR可导致失明；DPN是截肢和足部溃疡的主要危险因素。尽管通过药物治疗和生活方式干预实现了最佳血糖控制，以及α-硫辛酸等生物因子对DMCs的提示性治疗效果，患者仍面临较高的并发症风险。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2）抑制剂可改善DKD预后，但对DR或DPN无额外获益，呈现器官特异性效应。现有药物虽能保护肾功能，但不足以完全阻止疾病进展，尤其在早期或无症状患者中预防效果有限。“血瘀”被认为是DMCs的核心病机，中药通过多靶点机制，不仅能调节血糖，还能通过改善微循环环境、抑制氧化应激和发挥抗炎作用来防治DMCs。膜荚黄芪（AM）属豆科植物，在中国已有两千余年应用历史，其活性成分主要包括黄芪多糖（APS）、皂苷、黄酮类和生物碱，具有免疫调节、抗炎、抗氧化、抑制肿瘤生长和神经保护等作用。AM及其制剂可通过调节DMCs的核心病理通路发挥不同疗效，网络药理学已阐明其在DKD和DPN中的多成分、多靶点、多通路作用模式。然而，目前关于AM对DMCs影响的综述相对有限，尤其缺乏其对DPN和DR的作用及机制探讨，同时AM抗DMCs的临床证据尚未被充分总结。因此，本综述旨在从基础和临床研究两方面归纳AM在缓解DMCs中的发现，阐明AM及其活性成分的分子机制，为其作为DMCs辅助治疗手段的未来临床应用提供理论依据和支持。
方法学
研究人员在PubMed中使用指定关键词组合进行检索，以获取AM及其活性成分、AM基制剂在DMCs中的研究报告。考虑到DKD相关研究更为广泛，仅纳入2020年至2025年的最新研究；对于DPN和DR则纳入所有既往研究结果。经筛选后最终保留影响因子期刊上发表的临床试验。检索共获得826篇文章，最终纳入123项基础研究和3项临床研究。
AM的传统信息与药用用途
根据2020年版《中国药典》第一部，AM定义为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根，临床成人推荐日用量为9至30克。其饮片多煎汤服用，亦可制成丸、散、膏等剂型。中医临床常用于治疗气虚乏力、表虚自汗、麻木痹痛及痈疽难溃等症。现代临床证据表明，AM作为辅助治疗与常规西药联用，可用于慢性病管理，尤其是恶性肿瘤和慢性肾脏病。这些疗效可能归因于其富含的多种生物活性成分，如AS、APS和黄酮类。
AM源生物活性化合物在DMCs中的作用
黄芪皂苷（Astragalosides, AS）是AM中最重要的四环三萜类活性成分之一，其中AS-IV应用最广，可通过抗氧化、抗炎和抗纤维化作用保护肾功能并显著改善DKD。此外，AS-IV还可减轻氧化应激、炎症反应和细胞焦亡，调节自噬，缓解铁死亡，在DR和DPN中发挥关键作用。AS-I可抑制纤维化过程改善DKD；AS-II可通过调节线粒体自噬修复DKD足细胞损伤。黄酮类是AM中另一大类活性成分，目前已鉴定出100余种，主要成分包括异黄酮芒柄花素（formononetin, FMN）和毛蕊花糖苷（calycosin），以及异黄酮苷类ononin。FMN凭借抗炎和促自噬双重作用被视为DKD治疗的潜在候选物；calycosin在DKD中具有保护作用，其机制可能涉及铁死亡；ononin则可能通过影响胰岛素抵抗和慢性炎症改善DKD。黄芪多糖（APS）是从AM水提物中分离得到的水溶性杂多糖，由甘露糖、鼠李糖、葡萄糖、半乳糖阿拉伯糖、木糖和岩藻糖等组成。APS可通过调节氧化应激、炎症和肠道菌群改善DKD，还能降低肾重和总胆固醇，通过抗纤维化、抗炎和抗氧化应激作用缓解DKD。
AM活性成分治疗DMC的作用机制
氧化应激：代谢异常引起的氧化应激是导致DMCs的关键因素。核因子红细胞2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2, NRF2）介导的信号通路是抗氧化防御的核心机制。AS-IV可促进NRF2与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1, KEAP1）-NRF2解离，上调NRF2-抗氧化反应元件（antioxidant response element, ARE）/线粒体转录因子A（mitochondrial transcription factor A, TFAM）信号通路，减轻DKD。AS-IV还可通过肉碱棕榈酰转移酶1A（carnitine palmitoyltransferase 1A, CPT1A）介导的羟基类固醇17-β脱氢酶10（hydroxysteroid 17-β dehydrogenase 10, HSD17B10）K99-琥珀酰化改善近端小管损伤。此外，AS-IV可下调蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）/NADPH氧化酶4（NADPH oxidase 4, NOX4）/丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）通路，激活沉默信息调节因子1（sirtuin 1, SIRT1）/过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α, PGC-1α）/NRF2轴，以及过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPARγ）-Klotho-叉头框蛋白O1（forkhead box O1, FoxO1）信号通路。APS可增强KEAP1和NRF2表达，提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）和过氧化氢酶（catalase, CAT）活性。在DR中，AS-IV可减少NOX4和葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter 1, GLUT1）表达，降低活性氧（reactive oxygen species, ROS）水平。在DPN中，AS-IV可增强谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase, GPx）活性，抑制醛糖还原酶（aldose reductase, AR）活化，减少晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products, AGEs）积累；FMN则通过激活SIRT3/PGC-1α/SOD2轴对抗高糖诱导的氧化应激和线粒体功能障碍。
炎症：AS-IV可通过降低AGEs、白细胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）、IL-18水平预防DKD，并下调cluster of differentiation 36（CD36）、NLR家族pyrin域包含3（NLR family pyrin domain containing 3, NLRP3）、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1）以减轻肾小管间质炎症。APS可抑制Toll样受体4（toll-like receptor 4, TLR4）/核因子-κB（nuclear factor-κB, NF-κB）信号通路，减少IL-1β、IL-6和MCP-1表达。Calycosin可抑制NF-κB通路，降低TNF-α和IL-1β。含AM制剂如黄芪桂枝五物颗粒中的黄酮类可通过抑制p38 MAPK磷酸化减轻DPN神经炎症；牡丹颗粒中的AS-II则可抑制细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2, ERK1/2）和环氧合酶-2（cyclooxygenase-2, COX-2）表达，上调沉默信息调节因子2（Sirtuin 2, SIRT2）水平，保护施万细胞。
内质网应激与凋亡：AS-IV可抑制瞬时受体电位阳离子通道亚家族C成员6（transient receptor potential cation channel subfamily C member 6, TRPC6）介导的钙内流，激活肌浆网钙ATP酶（sarcoplasmic endoplasmic reticulum calcium ATPase, SERCA），调节B细胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma 2, Bcl-2）和抗凋亡转录因子CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白（C/EBP homologous protein, CHOP），阻断棕榈酸诱导的内质网应激和线粒体凋亡通路。AS-IV还可通过上调SIRT1、下调乙酰化p53和发动蛋白相关蛋白1（dynamin-related protein 1, Drp1）抑制DPN大鼠背根神经节线粒体依赖性凋亡。APS可激活SIRT1/FoxO1通路抑制高糖诱导的足细胞凋亡；FMN通过SIRT1/PGC-1α通路减轻肾小管损伤；calycosin及calycosin-7-O-β-D-葡萄糖苷可减轻AGEs介导的人肾肾小球内皮细胞凋亡。在DR中，APS可通过microRNA-182（miR-182）/Bcl-2轴和miR-204/SIRT1轴抑制代谢记忆相关的视网膜色素上皮细胞凋亡。
自噬：AM可抑制磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase, PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B, AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）通路，增强足细胞自噬。AS-IV可上调Beclin-1和LC3 II，激活SIRT1，抑制NF-κB p65乙酰化。APS可经lncRNA Gm41268/催乳素受体（prolactin receptor, PRLR）轴诱导自噬；calycosin通过PI3K-AKT通路调节自噬。在DPN中，AS-IV可通过miR-155介导的PI3K/AKT/mTOR抑制减少施万细胞凋亡，并通过抑制PTEN诱导激酶1（PTEN-induced kinase 1, PINK1）/Parkin介导的过度线粒体自噬保护线粒体功能。
纤维化：黄芪总皂苷可通过转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）/Smads通路延缓肾纤维化；AS-I可同时抑制组蛋白去乙酰化酶3（histone deacetylase 3, HDAC3）和TGF-β1，调节Klotho/TGF-β1/Smad2/3通路；AS-IV可阻断mTOR复合物1（mTOR complex 1, mTORC1）/p70核糖体S6激酶（p70 ribosomal S6 kinase, p70S6K）信号通路和CX3CL1/快速加速纤维肉瘤激酶（rapidly accelerated fibrosarcoma kinase, RAF）/MEK/ERK通路，抑制肾小管上皮间质转化。
肠道菌群与铁死亡：AM可通过调节肠道菌群改善DKD小鼠生理状态。AS-IV可富集Akkermansia和Ligilactobacillus等益生菌，抑制铁死亡，上调谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4, GPX4）、xCT和谷胱甘肽（glutathione, GSH），下调酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4, ACSL4）。AS-IV还可结合血红素加氧酶1（heme oxygenase 1, HMOX1）、铁蛋白重链1（ferritin heavy chain 1, FTH1）和转铁蛋白受体1（transferrin receptor 1, TFR1），或下调缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α）/HMOX1通路，减轻肾小管上皮细胞铁死亡。在DR中，AS-IV通过抑制miR-138-5p增加SIRT1/NRF2活性，减少视网膜色素上皮细胞铁死亡。
AM活性成分治疗DMCs的研究现状
DKD临床前研究：在STZ和HFD诱导的DKD模型中，AS-IV可显著降低血糖、尿蛋白和肌酐清除率，减轻肾纤维化和微观结构改变。总黄酮可维持肾小球滤过屏障完整性；calycosin纳米脂质体可改善线粒体呼吸功能障碍；APS可降低血糖、血脂和微量白蛋白尿。AM与丹参（2:1）、三七（3:1）、当归（2:1或1:5）等配伍的复方制剂可协同改善蛋白尿、肾功能和病理损伤。含积雪草、雷公藤等的复方也可降低尿蛋白肌酐比，减轻系膜增生和足细胞病变。
DKD临床研究：一项纳入118例糖尿病慢性肾脏病患者的随机对照试验显示，AM颗粒（15 g/d）联合标准治疗48周可显著降低eGFR和收缩压。另一项随机双盲安慰剂对照试验中，不同剂量AM颗粒（10 g、20 g）及AM合剂（30 g）在12周内改善了尿白蛋白肌酐比（urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR）和eGFR。现有临床证据初步证实了AM在DKD中的疗效和安全性，但仍需大规模、长期随访的盲法随机对照试验进一步验证。
DR临床前研究：AS-IV可增加糖尿病大鼠视网膜厚度，减少新生血管形成和高糖诱导的视网膜损伤，提高ERG振幅。APS可改善视网膜结构形态，减少糖原沉积；FMN可减少视网膜新生血管和血管扩张。含AM的复方如复方血栓通胶囊、启明颗粒、AM-女贞子-山茱萸方、益气温阴汤等均可从不同途径改善视网膜病理改变，包括降低血管通透性、减少无细胞毛细血管增殖、改善视网膜神经节细胞密度等。目前尚缺乏AM制剂治疗DR的随机对照临床试验证据。
DPN临床前研究：AS-IV可降低血糖，减轻髓鞘损伤，改善周围神经功能。黄芪桂枝五物汤可恢复db/db小鼠的热和触觉敏感性，增加神经传导速度，保护坐骨神经纤维和表皮内神经纤维。糖络宁方（含AM）可显著提高DPN大鼠热感知阈值，加快神经传导速度。
DPN临床研究：一项早期小样本前瞻性对照研究中，50例DPN患者接受含黄芪桂枝五物汤的制剂治疗后，肢体麻木、自发疼痛等症状及神经传导速度均得到改善。但该研究样本量小、时效性差，仍需更高质量的临床证据支持。
讨论
AM及其制剂在DMCs治疗中展现出多靶点、多通路的潜力，但针对DR和DPN的研究系统性较弱，物质基础解析仍不充分。DKD的临床前机制证据较DR和DPN更为全面，但三类并发症的高质量临床试验均十分匮乏。药代动力学研究显示AS-IV在大鼠体内清除率低，FMN和AS-IV口服吸收迅速，初步临床安全性试验未见明显肝肾毒性。然而，体外细胞实验的有效浓度远高于临床血浆峰浓度，且多数研究停留在机制探索阶段，缺乏与临床疗效的直接关联。未来亟需开展大规模、多中心、严格随机双盲的临床试验，统一疗效评价体系，加强不良反应监测，并结合代谢组学、蛋白质组学等技术深入阐明AM的作用机制。
结论
当前临床前证据表明，AM单一成分及制剂在药理剂量范围内对DMCs具有治疗潜力，通过抗氧化应激、抗炎、调节凋亡和自噬等机制发挥作用，为临床转化提供了机制基础。但在临床转化前仍需开展体内研究及详细的药代动力学和毒理学评价。
