《Phytomedicine》：Xiaoyaosan Reactivates the Muscle-Brain Axis via FNDC5/Irisin to Ameliorate LPS-Induced Depression
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•逍遥散通过激活肌脑轴来治疗抑郁症。•逍遥散能通过FNDC5/Irisin恢复海马体的突触可塑性。•FNDC5/Irisin是肌脑间信号传递的必要介质。•肌脑轴是治疗抑郁症的一个重要靶点。引言重度抑郁障碍是一种常见的精神疾病，其核心症状包括持续的情绪低落、快感缺失以及反复出现的自
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逍遥散通过激活肌脑轴来治疗抑郁症。
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逍遥散能通过FNDC5/Irisin恢复海马体的突触可塑性。
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FNDC5/Irisin是肌脑间信号传递的必要介质。
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肌脑轴是治疗抑郁症的一个重要靶点。
引言
重度抑郁障碍是一种常见的精神疾病，其核心症状包括持续的情绪低落、快感缺失以及反复出现的自杀念头（Fries等人，2023年）。为阐明该病的病理生理机制，人们提出了多种假说，包括神经递质系统失衡、神经可塑性受损、神经营养因子不足以及神经炎症等（Otte等人，2016年）。其中，神经营养因子假说认为脑源性神经营养因子在调控神经元存活、突触可塑性和神经发生方面起着关键作用，而BDNF信号传导异常与重度抑郁障碍密切相关。
除了中枢机制外，越来越多的证据表明外周器官，尤其是肌肉，也在抑郁症的病理过程中发挥作用（Cabanas-Sánchez等人，2022年）。肌肉除了具有收缩功能外，还是一种内分泌器官，能够分泌肌因子和代谢物，通过肌脑轴与大脑进行双向交流（Pedersen，2019年）。纤维连接蛋白III型结构域含蛋白5即肌因子Irisin的前体，被认为可以介导肌脑间的通信（Jo和Song，2021年）。在骨骼肌中，FNDC5的表达受PPARγ/PGC-1α轴的转录调控（Wrann等人，2013a；Liu等人，2022年），随后通过蛋白水解作用释放出Irisin进入血液循环。之后Irisin又会进一步被蛋白水解，最终分泌到循环系统中。
先前的研究指出，循环中的Irisin可能穿过血脑屏障，促进海马体中BDNF的表达，从而有助于提升神经可塑性和调节行为（Murawska-Cia?owicz等人，2021年）。这一途径体现了由肌肉中的FNDC5产生的外周代谢信号能够直接影响中枢神经系统功能的精确机制。
目前尚不清楚抗抑郁干预措施，尤其是传统中药方剂，是否能够针对这种由肌肉产生的FNDC5/Irisin途径发挥作用。逍遥散是一种由八种中药材组成的经典中药方剂，在临床实践中被广泛用于治疗抑郁症。临床前研究表明，逍遥散在脂多糖诱导的抑郁模型中具有类似抗抑郁的作用，该模型以全身性炎症和神经免疫激活为特征（Wu等人，2024年）。在这些模型中，逍遥散能够减轻神经炎症，调节色氨酸-喹啉酸途径，并改善类似抑郁的行为表现。不过，以往的研究主要关注中枢机制或一般的抗炎作用，而肌肉产生的信号在逍遥散治疗效果中的作用仍不明确。
为探究肌肉在抑郁症中的作用以及逍遥散发挥作用的外周机制，本研究采用了多层面的实验方法。在体内实验中，利用脂多糖诱导的小鼠模型并结合非靶向代谢组学分析，来了解全身性的代谢变化。在体外实验中，构建了C2C12肌母细胞与HT22海马神经元的Transwell共培养系统，以研究肌肉与神经元之间的相互作用。此外，还通过共分化肌源性和神经元前体细胞来生成神经肌肉类器官，为模拟肌肉与神经元的相互作用提供三维研究平台。通过整合这些互补的研究方法，本研究旨在探讨PPARγ/PGC-1α/FNDC5/Irisin/BDNF轴在逍遥散抗抑郁作用中的潜在作用，并为外周肌肉稳态与中枢神经保护之间的关联提供证据。由于本研究仅在雄性小鼠中进行，因此其结果可能无法直接推广到雌性小鼠，未来的研究应涵盖两种性别。
章节摘要
药物制备
逍遥散由从广州中医药大学第一附属医院药房获取的八种中药材组成：柴胡（Bupleurum chinense DC.，30克）、当归（Angelica sinensis (Oliv.) Diels，30克）、茯苓（Poria cocos (Schw.) Wolf，30克）、白芍（Paeonia lactiflora Pall.，30克）、白术（Atractylodes macrocephala Koidz.，30克）、甘草（Glycyrrhiza）
脂多糖诱导抑郁模型中肌脑轴的代谢组学证据
为研究脂多糖诱导抑郁模型中的代谢变化，我们检测了小鼠的行为改变以及海马体的代谢情况。接受脂多糖处理的小鼠在开放场地试验中的活动总距离更短，进入中心区域的次数也更少（图1A）。对海马体进行非靶向代谢组学分析后，发现存在主成分分析上的分离趋势，且氧磷脂酶对称差异分析也能明确区分不同组别（图S1A-B）。火山图和热图显示各组之间的代谢特征存在明显差异（图1B，图S2A）。海马体的差异
讨论
逍遥散作为一种传统的中药方剂，已被报道在脂多糖诱导的抑郁模型中具有抗抑郁作用（Liu等人，2024年）。与这些研究结果一致，本研究表明逍遥散能够显著减轻脂多糖诱导的体重下降，同时改善类似抑郁的行为表现，表现为开放场地试验中的活动增加、中心区域探索增多，蔗糖偏好试验中的表现恢复正常，强迫游泳试验中的静止时间减少。
结论
本研究表明，逍遥散在脂多糖诱导的抑郁模型中的抗抑郁效果与海马体中BDNF表达的增加以及突触结构的保持有关。结合包括肌肉代谢组学、FNDC5/Irisin信号传导以及神经肌肉类器官实验在内的多层面分析，我们的研究结果支持肌肉相关信号在调节中枢神经可塑性中的作用。这些结果表明，针对外周肌肉代谢的治疗策略或
研究的局限性
虽然逍遥散能够恢复骨骼肌中FNDC5的表达，同时提高血液中Irisin的水平以及海马体中的BDNF水平，但目前仍缺乏直接的体内证据表明外周Irisin信号传导是其发挥抗抑郁作用所必需的。由于FNDC5是Irisin的前体，未来需要通过使用Irisin中和剂或受体阻断剂的方法来进一步验证所提出的肌脑机制。此外，目前的代谢组学研究结果主要是关联性的，还需要
作者贡献说明
严佩婷：方法学、实验研究、初稿撰写、数据整理、正式分析、可视化处理。郑彦涛：数据整理、正式分析、实验研究、资金筹集。李俊杰：方法学、初稿撰写、正式分析。吴朝峰：方法学、实验研究、正式分析。刘泽鹏：方法学、正式分析。黄安泰：结果验证、正式分析。李思颖：方法学、结果验证。李俊：方法学、结果验证。曾秋香：结果验证。
利益冲突声明
作者声明自己不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。
作者贡献说明
严佩婷：方法学、实验研究、初稿撰写、数据整理、正式分析、可视化处理。郑彦涛：数据整理、正式分析、实验研究、资金筹集。李俊杰：方法学、初稿撰写、正式分析。吴朝峰：方法学、实验研究、正式分析。刘泽鹏：方法学、正式分析。黄安泰：结果验证、正式分析。李思颖：方法学、正式分析。李俊：方法学、结果验证。曾秋香：结果验证。
未引用参考文献
KOSTKA等人，2024年；LIMA-FILHO等人，2023年；LIU等人，2024年；CESAK等人，2023年；DELEZIE和HANDSCHIN，2018年
CRediT作者贡献分类
严佩婷：初稿撰写、可视化处理、方法学、实验研究、正式分析、数据整理。郑彦涛：实验研究、资金筹集、正式分析、数据整理。李俊杰：初稿撰写、方法学、正式分析。吴朝峰：方法学、实验研究、正式分析。刘泽鹏：方法学、正式分析。黄安泰：结果验证、正式分析。李思颖：方法学、正式分析。李俊：方法学、结果验证。曾秋香：
利益冲突声明
作者声明自己不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。
致谢
本项目得到了以下机构的资助：中国国家自然科学基金（编号：82004091，负责人：董兆阳）、广州市基础与应用基础研究基金（编号：SL2024A04J01591，负责人：董兆阳）、南方医科大学珠江医院院长基金（编号：yzjj2024ms06，负责人：郑彦涛）。
严佩婷|郑彦涛|李俊杰|吴朝峰|刘泽鹏|黄安泰|李思颖|李俊|曾秋香|黄少辉|高冲|高磊|董兆阳
