应用不同诊断标准比较子痫前期不同亚型的严重程度——一项回顾顾性队列研究

《Pregnancy Hypertension》：Comparing severity of different subtypes of preeclampsia using different diagnostic criteria - a retrospective cohort study

　　

应用ISSHP（International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy）2018年与ACOG（American College of Obstetricians and Gynecologists）2020年引入的新诊断标准降低了诊断阈值，形成了不同的亚型。研究人员评估患病率的变化，并比较按不同标准诊断患者的生化指标与妊娠结局，同时评估各诊断组分与不良结局的关联。研究设计方面，研究人员从电子病历系统中提取2011年1月1日至2019年12月31日期间诊断为任何妊娠期高血压疾病的单胎妊娠产妇的人口统计学与结局资料，按ISSHP 2001、ACOG 2020及ISSHP 2018标准重新分类，额外识别出的患者单独分析。主要结局指标方面，计算患病率及分类变量与不良结局的关联，并对各标准组分与不良结局进行多因素logistic回归分析。结果显示，患病率从1.99%分别增至2.07%（ACOG 2020）与2.42%（ISSHP 2018），相对增加4.0–21.6%。按ISSHP 2018与ACOG 2020诊断出的额外患者，其重度高血压（0.7%与0.0% vs 15.6%，p < 0.001）、硫酸镁（MgSO4）使用率（0.0% vs 8.6%，p < 0.05）、<37周早产（8.5%与4.0% vs 35.7%，p < 0.001）、剖宫产（36.2%与12.0% vs 56%，p < 0.001）及NICU（Neonatal Intensive Care Unit）住院>24小时（2.8%与8.0% vs 10.1%，p < 0.001，部分无统计学意义）均显著低于按ISSHP 2001诊断的患者。蛋白尿、血小板减少、肌酐与转氨酶升高在大多数组中均与不良结局显著相关。结论是采用较新诊断标准提高了发病率，额外诊断出的患者尽管按妊娠期高血压管理，但其疾病更轻、结局更好。

研究背景方面，子痫前期是一种危及生命的全身性疾病，占妊娠的2–8%，每年影响约400万患者，具有重要发病率与死亡率。传统诊断要求在妊娠20周或以上新发高血压与蛋白尿。近期证据显示，部分妊娠期高血压患者也可出现典型子痫前期相关不良结局，且蛋白尿程度与不良妊娠结局相关性不佳，这促使ISSHP于2018年与ACOG于2020年修订诊断标准。新标准不再强制要求蛋白尿，妊娠20周或以上出现高血压伴终末器官功能障碍即可诊断；ACOG 2020比ISSHP 2018更严格，要求更严重的血小板减少及更显著的肝肾功能障碍，且不将子宫胎盘功能障碍作为诊断依据。扩大诊断标准降低了阈值，无意中在同一疾病实体下创造了不同亚型，但对这些按更广泛标准诊断的额外患者如何管理仍不明确，缺乏母体与胎儿监测频率及方式、诊断至分娩间隔、早产风险及产前皮质类固醇使用的指导，目前仍将传统蛋白尿性子痫前期的处理套用于这些较轻亚型，可能大幅增加医疗资源利用，因新标准可使子痫前期病例增加达10%。因此，评估这些额外患者的自然妊娠过程对咨询、优化管理与资源利用至关重要，本研究旨在评估患病率变化并比较不同疾病亚型的妊娠结局。论文发表于《Pregnancy Hypertension》。

关键技术方法方面，研究人员在香港玛丽医院开展回顾性队列研究，纳入2011年1月1日至2019年12月31日期间所有诊断为任何妊娠期高血压疾病的单胎妊娠产妇，排除多胎及胎儿畸形者，经伦理审查。从电子病历提取人口学与临床数据、妊娠与产史、母儿结局及孕期生化数据，以出生体重<第3百分位定义子宫胎盘功能障碍，按香港人群出生体重图表计算百分位。将所有患者按isshp 2001、isshp 2018及acog 2020标准重新分类，分为isshp 2001诊断组、isshp 2018诊断组、acog 2020诊断组、isshp 2018额外诊断组及acog 2020额外诊断组。收集并分析产科、新生儿及母体各单项与复合不良结局，用r与rstudio进行统计分析，分类变量用卡方或fisher精确检验，连续变量用mann–whitney>

研究结果方面，首先在患病率与人口学特征中，研究期间共34,240例分娩，其中单胎33,133例，1,337例诊断为妊娠期高血压疾病。ISSHP 2001标准下子痫前期患病率为1.99%（659/33,113），按ISSHP 2018与ACOG 2020重新分类后分别增至2.42%（802/33,113）与2.07%（684/33,113），相对增加21.6%与4.0%。各组在年龄、种族、产次、糖尿病率上无显著差异。

在生化指标方面，ISSHP 2018额外诊断组生化指标最轻，其肌酐≥90或≥97 μmol/L、血小板≤100×10⁹/L比率低于ISSHP 2001组与ACOG 2020额外诊断组；ACOG 2020额外诊断组中位转氨酶显著高于ISSHP 2001组，而ISSHP 2018额外诊断组转氨酶>2倍正常值上限比率更低；两组额外诊断组蛋白尿更少，ISSHP 2018额外诊断组中位尿蛋白肌酐比值（UPCR）为18 mg/mmol，ACOG 2020额外诊断组为19 mg/mmol，而ISSHP 2001组为93 mg/mmol（均p < 0.001），由此得出额外诊断患者生化损伤更轻的结论。

在新生儿结局方面，ISSHP 2001诊断组最差，其NICU住院>24小时（10.1% vs 2.8%，p < 0.01）、脑室内出血（IVH）（3.2% vs 0.0%，p < 0.05）、新生儿死亡（7例 vs 0例）更多，中位出生体重更低（2,655 g vs 2,975 g与3,100 g，均p < 0.001），但ISSHP 2018额外诊断组出生体重<第3百分位比例更高（20.6% vs 13.6%，p < 0.05）；复合新生儿不良结局在isshp 2018额外诊断组更低（2.8%，p < 0.001），acog>

在产科结局方面，ISSHP 2001诊断组最差，<37周早产（35.7% vs 8.5%与4.0%，均p < 0.001）、<34周早产（16.2% vs 1.4%与0.0%）、剖宫产（56.0% vs 36.2%与12.0%）、重度高血压（15.6% vs 0.7%与0.0%）、静脉降压药使用（17.8% vs 4.9%）、硫酸镁（MgSO₄）使用（8.6% vs 0.0%）均显著更高；复合产科不良结局在ISSHP 2018额外诊断组（15.4%，p < 0.001）与ACOG 2020额外诊断组（24.0%，p < 0.01）均低于ISSHP 2001组（51.7%），由此得出传统诊断组产科干预与并发症更多、额外诊断组更少的结论。

在母体结局方面，各组无显著差异，ISSHP 2018与ACOG 2020额外诊断组无急性器官损伤、卒中、肝肾功能衰竭或ICU入住，无母体死亡；复合母体不良结局分别为7.0%与12.0%，ISSHP 2001组为11.2%，由此得出额外诊断组未见严重母体不良事件的结论。

在logistic回归分析中，对ISSHP 2018诊断的两组分析显示，在原ISSHP 2018诊断组内，AST/ALT >40 IU/L与不良产科（OR 1.61）及母体结局（OR 1.87）相关，肌酐≥90 μmol/L与不良产科（OR 2.31）及新生儿结局（OR 2.36）相关，血小板<150×10⁹/L与各不良结局相关，蛋白尿与不良产科（OR 6.78）及新生儿结局（OR 4.59）相关，子宫胎盘功能障碍与不良产科（OR 2.07）及新生儿结局（OR 7.25）相关；而在ISSHP 2018额外诊断组内，仅肌酐≥90 μmol/L（OR 7.65）与子宫胎盘功能障碍（OR 4.56）与不良产科结局相关，其余无显著关联。对ACOG 2020诊断的两组分析显示，在原ACOG 2020诊断组内，ALT/AST ≥2倍正常值上限与不良母体结局（OR 2.12）相关，肌酐≥97 μmol/L与不良产科（OR 2.67）及新生儿结局（OR 2.18）相关，蛋白尿与不良产科结局（OR 5.04）相关，血小板<100×10⁹/L与不良产科（OR 3.87）及母体结局（OR 2.52）相关；而在ACOG 2020额外诊断组内，无任何诊断组分与不良结局显著相关，由此得出传统诊断组内各器官损伤指标均预示不良结局，而额外诊断组仅少数指标有弱关联或无关联的结论。

讨论部分总结，应用ACOG 2020与ISSHP 2018标准使诊断增加4–22%，额外患者结局显著优于ISSHP 2001诊断者，尽管其按妊娠期高血压管理，其早产、NICU入住、新生儿并发症更少，剖宫产更少、阴道分娩更多，重度高血压及硫酸镁与静脉降压药使用更少；蛋白尿、血小板减少、转氨酶与肌酐升高在各组（除ACOG 2020额外诊断组）均为不良结局的显著预后因素。新定义具诊断性但不具预后性，虽ISSHP 2018额外诊断出3例子痫，但两组额外诊断者无ICU入住、急性器官损伤、卒中、肝肾功能衰竭或死亡，提高敏感性未必改善不良结局预测。目前指南建议子痫前期患者于37周分娩，若套用于新标准诊断者可能增加医源性早期足月分娩，而研究显示这些患者可更晚分娩且不损害结局。ISSHP建议<34周且有7日内早产风险者用产前皮质类固醇（ACS），研究发现额外患者早与晚期早产均更少，应审慎使用ACS。额外患者未按国际指南接受常规子痫前期监测，但未出现更差结局，提示较轻亚型或可减少监测强度与频率，盲目扩展现行监测将增加医疗资源而无额外获益。不同诊断标准创造了不同疾病亚型且结局不同，数据支持某些亚型可采取较传统蛋白尿性子痫前期更保守管理，争取更晚使用类固醇与分娩，但需警惕盲目延至39周以上可能增加不良新生儿结局。现行指南虽强调个体化，但监测与管理推荐仍泛化并将子痫前期视为单一实体，缺乏亚型层面数据致混淆与过度干预。ISSHP标准或在识别高危（如子痫）上表现更好，但母体结局无统计显著性，需更大样本研究；额外患者最佳监测方式与频率不明；fullPIERS与PREP-S等风险预测模型基于ISSHP 2001开发，未必适用新标准；子痫前期诊断至分娩间隔可阐明类固醇使用时机；不同亚型分娩时机仍缺证据；需成本效益分析评估新标准负担。本研究优势在于新标准实施前的大样本长期单中心回顾性数据，管理未受新指南影响，可评估自然病程，且多因素回归可直接比较同队列内亚型。局限包括缺症状、阿司匹林与口服降压药使用、BMI、吸烟等混杂数据，缺超声数据而以出生体重<第3百分位代子宫胎盘功能障碍可能误分类，复合结局异质性及部分诊断组分受临床行为影响需谨慎解释，acog>

研究结论部分翻译为：ISSHP 2018与ACOG 2020诊断标准提高了敏感性，但可能对不良结局的预测不佳。本研究表明，按新标准诊断的某些患者组别相较ISSHP 2001诊断者结局更好，提示在这些组别中采取较低强度监测、较晚使用类固醇甚至较晚分娩或是合适的。然而，仍需针对不同类型亚型开展聚焦的前瞻性研究以验证本回顾性发现，并优化额外患者的管理。

Justin Li|Tiffany Sin-Tung Au|Tat On Chan|Mimi Tin Yan Seto|Man Kei Lee|Ka Wang Cheung

Department of Obstetrics and Gynaecology, University of Hong Kong, Hong Kong, SAR, China