综述：BODIPY基J-聚集体：从超分子化学到近红外生物成像和光治疗

《Bulletin of the Korean Chemical Society》：BODIPY-based J-aggregates: From supramolecular chemistry to NIR bioimaging and phototherapies

　　

硼二吡咯亚甲基（BODIPY）染料因其优异的光物理性质而持续引起关注，包括高荧光量子产率、可调的吸收和发射波长以及出色的光稳定性。除了其分子层面的属性外，BODIPY衍生物的超分子组织为调控其光学和电子性质提供了有力手段。特别是，J-聚集（J-aggregation）已成为一种关键的自组装模式，其产生窄的、红移的光谱带、小的斯托克斯位移（Stokes shift）和增强的辐射常数。BODIPY J-聚集体（J-aggregates）的形成受非共价相互作用的微妙平衡控制，包括π–π堆积（π–π stacking）、氢键（hydrogen bonding）、范德华相互作用（van der Waals interactions）、疏水效应（hydrophobic effects），以及在特定体系中的卤键（halogen bonding）。这些相互作用可通过分子几何结构、取代模式、两亲性（amphiphilicity）、溶剂环境和外部刺激进行系统调控，从而获得具有定制功能的多样化超分子结构。本综述全面概述了BODIPY基体系中J-聚集体形成的基本原理，特别强调了分子设计策略、聚集机制、溶剂和环境效应以及结构-性质关系（structure–property relationships）。综述了自组装BODIPY J-聚集体在荧光传感（fluorescence sensing）、生物成像（bioimaging）以及光动力（photodynamic）和光热治疗（photothermal therapy）等不同领域的最新应用进展。

**引言（INTRODUCTION）**
自组装是自然界中基本的组织原则，分子通过非共价相互作用（如氢键、π–π堆积、范德华力、静电相互作用和疏水效应）自发形成有序结构，这些相互作用赋予了超分子体系对外部刺激（如pH、温度、光和溶剂极性）的响应性。J-聚集体（J-aggregates）作为高度有序的分子组装体，最早由Jelley和Scheibe在1930年代通过花菁染料研究报道，其特点是头尾堆积模式产生特征性的红移、窄且强吸收的J-带（J-band），这源于有序组装中分子跃迁偶极矩的强激子耦合。与此相反，H-聚集体（H-aggregates）通常表现为面对面堆积，导致蓝移吸收和荧光猝灭。J-聚集体通常能保持甚至增强相对单体的荧光量子产率，使其在生物成像中极具吸引力。J-聚集体的形成对分子结构和环境背景高度敏感，可通过分子工程实现精确调控。4,4-二氟-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-苯并二吡咯（BODIPY）染料因其独特的结构和光物理特性，成为J-聚集体构建的理想建筑块。BODIPY核心由二吡咯甲基骨架与BF₂单元配位而成，赋予其高平面性、高荧光效率、高摩尔消光系数和优异的光稳定性。BODIPY化学的关键优势在于其α、β和meso-位点的广泛模块化功能化修饰，可实现光物理性质和自组装行为的系统调控。通过合理的分子设计，BODIPY自组装可导向J-聚集态，其发射可延伸至近红外（NIR-I和NIR-II）区域，这对深层组织生物成像和光动力疗法（PDT）及光热疗法（PTT）等光治疗尤为有价值。近期研究进一步表明，BODIPY基超分子体系可通过可控自组装实现多种纳米结构，包括纤维、囊泡、胶束和纳米带。两亲性取代在产生生物医学兼容的水相纳米结构方面尤为有效。本综述总结了自2020年以来的分子设计和超分子策略的最新进展，重点讨论了控制J-聚集的关键分子间相互作用和结构参数，并强调了这些组装体在传感、生物成像和光治疗中的代表性应用。

**BODIPY J-聚集体的分子和超分子设计策略（MOLECULAR AND SUPRAMOLECULAR DESIGN STRATEGIES FOR BODIPY J-AGGREGATES）**
BODIPY J-聚集体的合理构建需要协调控制分子结构、非共价相互作用和组装环境。J-聚集通常源于分子几何结构、取代模式、两亲性、空间位阻和定向分子间力（包括氢键、卤键、π–π堆积、疏水效应和静电相互作用）的协同作用。本节按促进或调控BODIPY J-聚集的主要设计要素组织：氢键和卤键基元提供分子排列的方向性控制；两亲性或疏水性取代可实现水驱动组装形成明确的纳米结构；空间和电子修饰可调节分子间距离、激子耦合和发射效率。

**氢键导向的J-聚集（Hydrogen bonding-directed J-aggregation）**
定向氢键是引导BODIPY染料形成有序J-聚集态的最有效方法之一。Zhang等人通过尿嘧啶功能化的BODIPY（化合物1）展示了这一概念：在脂肪族溶剂甲基环己烷（MCH）中，尿嘧啶亚胺N–H与羰基C=O之间的分子间氢键驱动协同超分子聚合，形成一维J-聚集体，相对于氯仿中的单体，呈现出特征性的红移和窄化吸收带。这些J-聚集体的纳米线形态通过双氢键强化，可在石英基底上通过机械薄膜摩擦实现单轴取向，产生强极化红色荧光，二向色比高达14.3，在偏振发射和有机光子器件中具有潜力。在此基础上，该团队通过硼原子上的空间工程解决了第一个尿嘧啶功能化BODIPY J-聚集体中的聚集猝灭荧光问题。在硼原子上引入大体积炔基取代基（化合物2a和2b），将分子间π–π距离从母体染料1的0.46 nm增加到2a的0.88 nm，从而抑制了不利的紧密π–π接触，同时保留了尿嘧啶基团之间的氢键导向组装。在非极性脂肪族溶剂中，尿嘧啶氢键驱动协同超分子聚合形成一维纳米线状J-聚集体，且由于分子间距离增大，减少了聚集猝灭，实现了显著的聚集诱导发射增强（AIEE），这是因为有序组装中激子相干性增加导致的超辐射基AIEE。氢键还可导致多种竞争性聚集途径。吡唑-苯甲酰胺功能化的BODIPY衍生物（3a和3b）在庚烷中经历两种不同的超分子聚合模式：通过等温机制自发形成的动力学捕获的亚稳态J-聚集体（J-agg），以及通过成核-伸长途径形成的热力学稳定的H-聚集体（H-agg）。这两种聚集体形态不同，且亚稳态J-聚集体可转化为热力学稳定的H-聚集体，这种转化可通过机械搅拌、超声或预形成的H-聚集体晶种加速。伴随聚集转变的显著发射变化已被用于比率发光温度传感。

**卤键介导的组装（Halogen-bonding-mediated assembly）**
卤键（XB）作为一种高度定向的非共价策略，在引导BODIPY J-聚集方面显示出潜力。Su等人通过工程化卤代BODIPY衍生物（4a和4b），在水介质中构建了模拟叶绿体片的二维晶体J-二聚体层状组装体。在每个反平行J-二聚体构建单元中，卤素取代基的负电性赤道区域与缺电子BODIPY核心之间形成X···π卤键，与π-堆积协同稳定J-二聚体排列。这些J-二聚体单元通过四重定向X···X（II型）卤素-卤素相互作用连接成扩展的二维层状结构。无卤素类似物无法形成类似的二维组装，证实了两种正交卤键对于独特层状组织不可或缺。这一概念进一步扩展到化合物5，其在THF/水二元混合物中发生J-聚集，归因于定向Br···Br卤键和π–π相互作用的协同作用。J-聚集体的形成和解离可通过溶剂组成和温度可逆调控。

**两亲性设计与水相自组装（Amphiphilic design and aqueous self-assembly）**
两亲性分子设计——将空间分离的亲水性和疏水性区域有意引入单个BODIPY骨架——是引导水相J-聚集体形成的最有效策略之一。BODIPY-喹唑啉杂化物（6a–e和7）在THF/水混合物中高水含量下出现新的红色发射带，源于ESIPT（酮式发射）与J-型堆积的协同作用。单晶X射线分析证实了J-型滑移堆积，且发射效率强烈依赖于取代基。另一种互补方法采用平面刚性BODIPY骨架，融合吲哚和萘环（8a–e），其溴化衍生物8c的J-型聚集体在固态下产生深红色发射，具有两个不同的J-带。两亲性分子设计还提供了控制聚集形态和路径的方法。B?umer等人合成了对称和不对称的bolaamphiphilic BODIPY衍生物（9a和9b），不对称化合物9b因空间位阻减小而呈现两种动力学和热力学不同的聚集体，后者显示明显的J-型激子耦合。更复杂的分子工程实例是苯并呋喃-[b]-稠合BODIPY三聚体（10），它整合了通过键能量转移（TBET）和光诱导电子转移（PET）机制，实现了高荧光量子产率和大伪斯托克斯位移，并用于活细胞脂滴的双光子荧光成像。Wang等人报道的两亲性BODIPY（11）在水相中遵循两种不同的J-聚集路径：动力学捕获的亚稳态聚集体（Agg. I）和热力学稳定的聚集体（Agg. II），两者具有不同的形态和激子特征。Sandoval等人通过BODIPY单体12和α,α-乙烯桥联二聚体13的比较研究，揭示了二聚体几何结构和局部介电环境共同决定激子发射与电荷转移失活的竞争。

**氮杂-BODIPY J-聚集体（Aza-BODIPY J-aggregates）**
氮杂-BODIPY衍生物通常具有扩展的π共轭和红移的近红外吸收。Lei等人制备了两亲性B,O-螯合氮杂-BODIPY（化合物14），在H₂O/DMSO混合物中发生协同J-型聚集，形成一维纳米线状组装体，具有特征性的红移近红外吸收和发射，热力学分析显示其为焓驱动的协同超分子聚合过程。

**手性J-聚集体与手性光学性质（Chiral J-aggregates and chiroptical properties）**
手性J-聚集体在纳米光子学中具有应用前景。Pan等人合成的手性两亲性氮杂-BODIPY染料（S）-15在MeOH/H₂O中经历动力学控制的组装，形成三种热力学稳定性递增的聚集体多晶型物，其中Agg. B和Agg. C呈现J-聚集特征、双Cotton效应和左手螺旋纳米形态，薄膜表现出波长可调的近红外圆偏振发光（CPL）。另一手性氮杂-BODIPY染料（16）也展示了类似的路径控制组装，其热力学稳定的J-聚集体Agg. II具有极窄吸收带和近红外CPL，g因子高达?4.7×10^?2。Yang等人通过BINOL偶联的BODIPY衍生物17-22，发现同时含有BINOL手性单元和蒽基团的衍生物19在THF/H₂O中形成螺旋纳米纤维，显示出增强的圆二色性和CPL信号。

**传感应用（SENSING APPLICATIONS）**
BODIPY J-聚集体的独特光物理特征使其成为敏感和选择性化学传感器的候选者。在生物和临床诊断方面，Lee等人开发了基于J-聚集体形成meso-酯BODIPY的双模式探针23，用于选择性检测致病菌卡他莫拉菌表达的C4-酯酶。该探针在水相缓冲液中以稳定的红色发射J-聚集体存在，经酶催化裂解后转化为不形成J-聚集体的水溶性meso-羧酸盐BODIPY单体，产生强绿色荧光，实现6400倍荧光增强和肉眼检测限10³ CFU/mL。相反，Kim等人开发了吡啶鎓功能化的meso-酯BODIPY两亲体24，用于肝素检测。在肝素存在下，静电电荷配对使探针重新排列成发射性J-聚集体，产生约90倍荧光增强，检测限约5 nM，并成功用于人血清中肝素监测和药物肝素中掺杂物的识别。在H₂S检测方面，Zhang等人将硫醇响应性BODIPY衍生物25与两亲性磷脂聚合物F127共组装，形成稳定的J-聚集体纳米组装体。由于J-聚集体的紧密堆积结构，只有小分子H₂S能扩散进入纳米颗粒触发光敏剂活化，而较大生物硫醇被空间排除，从而实现高选择性H₂S激活光动力治疗。在环境安全监测方面，Cho等人开发的meso-酯两亲性BODIPY化合物26b可检测全氟辛烷磺酸（PFOS）和全氟辛酸（PFOA），通过静电和疏水结合使探针从弱发射胶束重组为发射性J-聚集体，产生约60倍吸收和47倍荧光增强，检测限0.35 nM，并兼具吸附去除能力。Lorente等人报道的单（杯[4]芳烃）取代BODIPY化学传感器27在DMSO中形成J-二聚体，汞离子可破坏π–π堆积恢复单体发射，实现Hg²⁺选择性检测。在高级多重检测方面，Zhang等人开发了基于J-聚集荧光纳米颗粒（JNPs）的侧流免疫分析平台，通过控制BODIPY 28在聚苯乙烯微球中的负载量调节J-聚集程度，实现从绿到红的发射调谐，用于同时检测T-2毒素和黄曲霉毒素B1，检测限分别达0.645 ng/mL和0.0035 ng/mL。在细胞微环境传感方面，Zhai等人合成了四个meso-羧酸酯BODIPY探针29a–d，其中29a和29b在水溶液中形成J-聚集体，但细胞粘度传感主要基于meso-酯转子机制的绿色荧光变化，而非J-聚集发射。

**近红外荧光成像和光治疗应用（NIR FLUORESCENCE IMAGING AND PHOTOTHERAPY APPLICATIONS）**
近红外荧光成像在NIR-I和NIR-II窗口具有增强组织穿透、降低自发荧光和光散射的优势。BODIPY J-聚集体已成为有吸引力的NIR-II成像剂。Li等人通过meso-[2.2]对环芳基-3,5-双-(N,N-二甲氨基苯乙烯基) BODIPY（化合物30）的空间工程，实现了J-滑移堆积，与Pluronic F-127共沉淀得到球形纳米颗粒，在1010 nm处显示NIR-II发射，量子产率6.4%，光稳定性优于IR1061，组织穿透深度8 mm，用于淋巴管和前哨淋巴结成像，以及腹膜癌模型的NIR-II图像引导手术。An等人系统研究了苯乙烯基取代BODIPY衍生物（31a–f）的电子给体强度对光学性质的影响，化合物31e与PEG2000偶联后自组装成球形纳米颗粒，J-聚集诱导吸收红移，用于A549异种移植瘤的双模态NIR荧光和光声断层成像。Zhu等人提出互补的吸电子取代基策略，在BODIPY的3,5-芳基和meso-位引入硝基（化合物32），促进J-型滑移堆积，在固态下实现1065 nm的强NIR-II荧光，绝对量子产率3.21%，并制备了稳定的纳米颗粒，用于全身和脑血管的高分辨率NIR-IIa成像以及荧光引导淋巴结手术。Albers等人系统研究了疏水烷基链长度对氮杂-BODIPY染料（33a–e）自组装和光物理性质的影响，长链衍生物形成J-型聚集体的球形纳米颗粒，尺寸可调，具有近红外吸收和发射，用于荧光反射成像和光声成像，并展示了尺寸依赖性体内分布。在光动力和光热治疗方面，Li等人报道了基于烷基链工程的无重原子PDT策略（34a–e），长链衍生物34d和34e形成J-型聚集体，通过I型机制产生超氧阴离子，在缺氧条件下有效，而短链衍生物则无光敏化活性。Tian等人开发了两亲性二聚体氮杂-BODIPY染料35，在DMSO/水混合溶剂中自组装成J-型聚集体纳米线，光热转换效率38.7%。Guo等人合成了乙烯桥联氮杂-BODIPY二聚体36a–b，封装在F-127中形成J-型聚集纳米颗粒，吸收和发射分别红移至936 nm和1003 nm，光热转换效率60.3%，实现4T1肿瘤完全消融。Wang等人开发了乙烯桥联BODIPY二聚体37b，通过引入四氢喹喔啉给电子单元，实现单体吸收超过1100 nm，J-聚集后J-带中心约1300 nm，纳米颗粒光热转换效率63%，用于原位肝细胞癌的NIR-II光声成像和光热治疗。Cao等人合成了含有久洛尼定基取代的氮杂-BODIPY 54，晶体结构显示头尾滑移堆积，与DSPE-PEG2000自组装后光热转换效率79%，用于脑胶质母细胞瘤的抑制。Dong等人首次报道了无光反应基团的光促进重组策略，通过808 nm激光照射初始非发射纳米颗粒，快速重组为NIR-II发射J-聚集体，光热转换效率从46.5%提升至67.8%。Bao等人通过引入N-亚硝胺基团抑制H-聚集，诱导氮杂-BODIPY 58的J-聚集，通过调节染料负载量平衡NO释放和光热输出，用于协同抗菌治疗。Liu等人将化合物60与F-127共组装成超小J-聚集纳米颗粒，光热转换效率约35.7%，用于NIR成像引导光热治疗。Zhu等人系统研究了取代基效应（61a–d），发现吸电子取代基促进紧凑J-型堆积，增强NIR-II荧光和I型PDT，氟取代衍生物61d-NPs同时实现NIR-II荧光成像和I型PDT/PTT协同治疗。

**结论与展望（CONCLUSION AND PERSPECTIVES）**
近期进展表明，BODIPY染料的超分子自组装和J-聚集为调控荧光传感、生物成像和光治疗的光学性质提供了强大策略。合理的分子设计——包括α、β和meso-位修饰、引入两亲性或疏水取代基、以及引入氢键和卤键等定向基元——可控制BODIPY自组装、聚集路径和超分子结构。这些组装体通常表现出特征性J-聚集体特征，如红移和窄化吸收/发射带、增强的激子耦合、改进的光捕获行为，以及在选定情况下的聚集诱导或双态发射。BODIPY聚集体的功能由分子结构、非共价相互作用和环境变量的综合效应决定。π–π堆积、氢键、疏水效应、静电相互作用、范德华力和卤键决定了分子堆积和激子通信，而溶剂极性、水含量、pH、离子强度、温度和靶标结合可改变聚集或解聚路径。这种敏感性既带来挑战，也实现了分析物响应探针、可激活成像剂和光治疗纳米组装体。在传感中，分析物诱导的J-聚集体形成可产生红移的开启发射，而预形成J-聚集体的触发解聚可产生高发射性水溶性单体。在成像和光治疗中，J-聚集可增强光吸收、调谐发射波长、促进纳米级组织、改善光热输出，并在选定体系中调节活性氧生成路径。因此，控制聚集态转变——而不仅仅是聚集形成——是编程BODIPY功能的核心。目前仍存在若干挑战：许多BODIPY J-聚集体对浓度、溶剂组成、pH、离子强度和温度高度敏感，可能限制其在生物条件下的长期胶体稳定性和重现性。对于体内应用体系，药代动力学、生物分布、生物降解性、清除和长期毒性需要更系统的评估。此外，荧光传感的发展仍不如成像和光治疗成熟，尽管BODIPY J-聚集体在基于大聚集依赖性光谱位移和窄激子带的开启检测方面具有强大潜力。展望未来，能够响应光、pH、温度、粘度、酶活性或生物分子识别进行可逆聚集/解聚或性质切换的刺激响应性BODIPY结构，将在动态传感、智能成像和精准光治疗中特别有价值。水分散性和生理稳定性聚集体对于生物医学转化至关重要，包括荧光引导手术、肿瘤选择性PDT/PTT和刺激响应性药物递送。除本综述的主要焦点外，BODIPY J-聚集体还可能为光电和光子应用提供长期机会，但这需要专门的未来研究。总体而言，整合分子设计、超分子工程、机制光物理和生物学评价，对于将BODIPY J-聚集体转化为稳健的功能材料至关重要。