化疗诱导的衰老会加剧间质硬化并促进抗氧化适应，从而提升胰腺导管腺癌的化疗耐药性

《Nature Communications》：Chemotherapy-induced senescence promotes stroma stiffness and antioxidant adaptation to promote chemoresistance in pancreatic ductal adenocarcinoma

　　

摘要

胰腺导管腺癌的化疗耐药性部分源于病理性间质重塑，但其内在机制仍不明确。本研究发现，吉西他滨治疗会引发肿瘤细胞衰老，并通过衰老相关分泌表型激活癌相关成纤维细胞，进而导致纤维化基质逐渐硬化。这种生物力学重编程会激活机械敏感离子通道Piezo1，促使代谢途径发生改变，使得BRG1阳性的肿瘤细胞越来越依赖NRF2介导的抗氧化防御机制。Piezo1信号通路可促进NRF2向细胞核转移，并与BRG1协同重塑染色质结构，从而上调SLC7A11介导的抗氧化程序，抑制铁死亡。值得注意的是，将清除衰老细胞的药物ABT-263与诱导铁死亡的物质Erastin联合使用，能够有效打破BRG1–NRF2驱动的吉西他滨耐药性，减轻间质纤维化，增加T细胞浸润，进而抑制体内肿瘤生长。这种结合衰老细胞清除与铁死亡抑制的方法，利用了经化疗作用后的胰腺导管腺癌的代谢弱点，为针对间质的联合疗法提供了理论依据。