综述：多巴胺受体拮抗剂在突触重塑中的隐性作用：长期使用抗精神病药物导致迟发性运动障碍的分子机制

《Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry》：Silent action of dopamine receptor antagonist in synaptic remodelling: Molecular basis of tardive dyskinesia due to chronic antipsychotic exposure

　　•迟发性运动障碍源于适应不良的神经可塑性，而不仅仅是D2受体超敏感。•长期阻断会扰乱直接和间接的基底节运动通路。•系统生物学将迟发性运动障碍视为一种整合性的皮质-纹状体网络紊乱。•持续的结构重塑是药物停药后症状依然存在的原因。•这种重塑会导致异常的网络同步以及运动程序缺陷。

引言
精神分裂症的多巴胺假说认为，多巴胺能传递的过度活跃，尤其是中边通路中的活跃，是引发精神病性症状的共同基础。这一理论堪称过去半个世纪中对神经药理学和精神病学实践影响最大的理论之一（Brisch等人，2014年）。基于这一范式模型的框架，推动了市场上大多数现有抗精神病药物的研发，从第一代多巴胺D2受体拮抗剂如氟哌啶醇，到具有血清素能和多巴胺能双重作用的第二代混合制剂。尽管这一假说后来有所修正，纳入了皮质多巴胺水平降低以及谷氨酸能系统的作用，但其核心观点依然是：D2受体阻断对于急性治疗阳性症状而言既是必要的也是充分的（Marder，1999年；St?pień-Wyrobiec等人，2022年）。在多种药物联合使用以及先进制剂策略（如长效注射剂）的背景下，维持性抗精神病治疗仍需保持D2受体占据率在预防复发的水平上，通常为60–80%，并且需要持续或近乎持续地维持这一水平（Lindauer等人，2024年；Siafis等人，2023年）。这种长期阻断已成为复发性精神疾病，包括精神分裂症和双相情感障碍躁狂期的首选治疗方法，患者往往需要接受数十年的持续治疗。有趣的是，这种治疗方式基于一个往往隐含的假设，即急性D2受体阻断所带来的、主要由多巴胺信号减弱所引起的效应，在数年甚至数十年内都是安全且有效的，但越来越多的长期随访研究对这一前提提出了质疑（Chouinard等人，2017年；Kanahara等人，2021年；Yano等人，2025年）。

迟发性运动障碍是一项重大的公共卫生问题：它加剧了患者的污名感，降低了用药依从性，严重影响了与健康相关的生活质量。流行病学数据表明，长期接受神经安定剂治疗的年轻人中，迟发性运动障碍的年发病率为5–8%，而在老年人群体中，该病的总体患病率则高达20–30%。此外，在老年患者中，严重的迟发性运动障碍还是死亡率升高的独立风险因素，这进一步凸显了寻找更安全的长期抗精神病替代方案的迫切需求。迟发性运动障碍是长期抗精神病治疗中最严重的医源性反应。它表现为口面部、四肢及躯干区域的不自主运动，属于舞蹈样动作障碍类型，可能在治疗开始数月到数年后出现，甚至在停药后仍会持续多年（Debrey和Goldsmith，2021年；Takeuchi等人，2022年）。迟发性运动障碍带来了诸多负担：它加重了患者的污名感，降低了用药依从性，降低了与健康相关的生活质量，且在老年人群体中的死亡率超过25–30%，而年轻人群体的预期累积年发病率仅为5–8%。第二代抗精神病药物虽能降低但无法完全消除迟发性运动障碍的风险，这种残留的易感性正是长期D2受体拮抗作用所面临的若干未解决难题之一（Citrome等人，2021年；Mulla，2024年）。

D2受体阻断的快速药效动力学与后来出现的、往往具有永久性的迟发性运动障碍病理生理学之间存在着根本的概念差异。迟发性运动障碍只有在长期接触药物后才会出现，而急性受体阻断在药物清除后会迅速逆转，这表明迟发性运动障碍的直接病因是适应不良的神经适应性变化，而非持续的受体占据状态（Raza和Mars，2026年）。目前仍有许多重要问题尚未得到解答：为何长期阻断D2受体会扰乱纹状体信号网络，从而导致超敏感、GABA能功能缺陷或氧化损伤？在停药或减量后，这些变化为何不能完全消退？要解决这些问题，该领域需要摒弃以受体占据率为指标的研究方法，转而关注系统层面的神经可塑性、表观遗传重塑以及特定神经回路的脆弱性（Sciamanna等人，2009年；Wan等人，2026年）。

本综述旨在整合来自临床研究、动物模型、神经影像学以及实验神经科学领域的证据，构建一个概念框架，同时也要认识到其中一些提出的机制在人类群体中的有效性尚未得到完全验证。通过利用临床药代动力学研究、慢性抗精神病药物暴露的临床前模型，以及人类神经影像学和遗传风险因素方面的最新数据，可以构建出一个关于神经适应性重塑的连贯模型。特别地，本文提出了一种三阶段模型——诱导期、潜伏补偿期和失代偿期，用以整合即时效应与延迟出现的副作用。该模型将药理学参数（如受体占据半衰期和受体内化动力学）与下游的分子级级联反应（如ΔFosB积累、NMDA受体功能减退、线粒体氧化应激）联系起来，最终与不自主运动表现相关联，以期识别出可用于预测迟发性运动障碍的生物标志物，并确定合理的干预时机，从而推动现有的被动应对模式向基于机制的精准医学发展。

文献检索策略
本文是一篇综合性综述，旨在系统总结目前关于多巴胺受体拮抗剂长期使用后导致突触重塑及迟发性运动障碍发生的分子机制的相关证据。通过PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science和Google Scholar等数据库进行了结构化的文献检索，筛选出截至2026年6月发表的相关文章。检索策略中使用了布尔运算符（AND/OR），并涵盖了相关主题。

多巴胺能神经回路
基底节的多巴胺系统由多个功能各异的投射通路组成，其中黑质-纹状体通路在运动控制以及锥体外系不良反应方面起着重要作用。该通路通过调控起源于黑质致密部的两个输出通道，进而影响纹状体中等棘状神经元的功能，从而调节自主运动（Bourdy等人，2014年；Luo和Huang，2016年）。多巴胺的作用机制……

迟发性运动障碍的病理生理学
人们认为，长期D2受体阻断会通过多种相互作用机制导致迟发性运动障碍，但目前尚未有某种单一机制被证实既必要又充分。长期阻断会导致突触后多巴胺超敏感，进而打破直接与间接运动通路的平衡。与此同时，氧化应激、GABA能和胆碱能功能紊乱以及神经可塑性改变共同导致了该疾病特有的持续性不自主运动（见图1）。

分子机制：从多巴胺拮抗到迟发性运动障碍
越来越多的人认为，迟发性运动障碍是长期多巴胺受体阻断所引发的适应不良神经可塑性过程的最终结果，而并非单纯在多巴胺受体超敏感的背景下发生。长期接触多巴胺D2受体拮抗剂会导致分子、突触以及神经回路层面的适应性变化，这些变化会使原本具有补偿作用的稳态反应逐渐转变为功能失调的运动网络功能（见表1）。这样的过程有助于解释……

将多巴胺拮抗剂与迟发性运动障碍联系起来的临床证据
来自不同时间跨度的广泛流行病学、临床、神经影像学以及药物基因组学证据，均支持长期多巴胺受体拮抗剂使用与迟发性运动障碍之间存在关联。虽然非典型抗精神病药物相比第一代药物降低了迟发性运动障碍的发生率，但它仍然属于多巴胺阻断类药物最令人担忧的长期副作用之一。临床数据一致表明，迟发性运动障碍的风险会随着多巴胺拮抗剂累计用量的增加而上升。

实验与转化研究证据
实验研究对于理解长期多巴胺受体拮抗剂与迟发性运动障碍之间的内在机制至关重要。来自动物模型、电生理学研究、分子分析以及转化神经生物学研究的数据都表明，长期D2受体阻断会导致基底节神经回路中出现适应不良的神经可塑性变化。尽管目前还没有任何实验系统能够完全模拟人类迟发性运动障碍的复杂性和多样性，但这些研究仍为理解该疾病提供了重要依据。

治疗意义
将迟发性运动障碍视为适应不良神经可塑性障碍，而非单纯的多巴胺受体超敏感现象，这一认知进展可能对治疗策略产生重要影响。传统的处理方法主要集中在优化多巴胺受体阻断效果上，而新的治疗策略则开始考虑更多层次的疾病病理生理机制，如突触前多巴胺调节、突触可塑性、氧化应激以及神经炎症等。

新兴概念
神经科学领域的进步显著改变了人们对迟发性运动障碍的传统认知。传统上，人们认为迟发性运动障碍是由于长期使用抗精神病药物导致多巴胺受体超敏感所引起的。然而，来自分子生物学、神经影像学、遗传学以及实验神经科学领域的越来越多的证据表明，这种解释过于简单化。目前的模型越来越倾向于将迟发性运动障碍视为一种以突触功能障碍为特征的神经可塑性障碍。

未来研究方向
鉴于在迟发性运动障碍的分子及神经生物学机制方面已取得显著进展，仍有许多与其发病、进展及持续存在相关的机制尚未被完全阐明。未来的研究将致力于识别早期神经可塑性病理的生物标志物，开发能够避免旧有药物神经毒性作用的新型抗精神病药物，以及阐明长期多巴胺受体阻断过程中所发生的分子变化。

结论
迟发性运动障碍是一种由长期多巴胺受体拮抗作用引发的适应不良神经可塑性障碍，而非简单的多巴胺受体超敏感现象。长期D2受体拮抗会引发一系列补偿性的分子和细胞级变化——包括受体上调、细胞内信号通路的重新连接、神经递质释放功能的紊乱，以及突触结构的动态变化，这些变化共同维持着功能的稳态。

作者贡献说明
Wrila Chakraborty：撰写原文初稿、数据可视化、数据整理、概念构建。Achal Anand：撰写综述与编辑内容、撰写原文初稿、数据可视化、结果验证、研究实施。Kishor Kumar Roy：撰写综述与编辑内容、撰写原文初稿、结果验证、项目监督、研究管理、正式分析、数据整理、概念构建。

伦理审批
不适用。

资金支持
无。

利益冲突声明
无需要声明的利益冲突。

Wrila Chakraborty|Achal Anand|Kishor Kumar Roy