有及无早年逆境的健康成年人在急性心理社会压力作用下的血浆氨基酸波动情况

《Psychoneuroendocrinology》：Plasma amino acid fluctuations in response to acute psychosocial stress among healthy adults with and without early-life adversity

　　

• •
  在健康成年人中，大多数氨基酸在5小时内的水平会出现显著波动。
• •
  早期生活逆境会影响个体对急性压力下某些氨基酸水平的变化程度。
• •
  早期生活逆境与压力环境下苯丙氨酸和甲硫氨酸的更快消耗有关。
• •
  早期生活逆境还会导致丙氨酸、酪氨酸、甜菜碱和苏氨酸的持续减少。
• •
  氨基酸水平与参与疾病过程的基因表达变化相关。

引言

早期生活逆境包括虐待、忽视、目睹暴力或死亡以及面临生命威胁的经历（Malave等人，2022年），这类经历与个体一生中患身体疾病和心理疾病的风险增加密切相关（Bernard等人，2017年；Grummitt等人，2021年；Seal和Turner，2021年；Wade等人，2022年）。对于这种关联的一种常见解释是，早期生活逆境会改变个体对压力的反应方式。它通过调整生物体的应激反应系统，增加个体长期患病的风险（Lopez，2025年）。找出早期生活逆境如何在生物学上形成稳定影响的机制，仍是应激研究中的核心问题。

越来越多的证据表明，经历过早期生活逆境的个体在应对急性心理社会压力以及从压力中恢复的过程中存在持久差异（Bunea等人，2017年）。诸如特里尔社会压力测试这样的实验室实验显示，有过早期生活逆境经历的个体的皮质醇反应存在差异，与压力相关的基因表达也有所不同，其中包括糖皮质激素受体基因（Alexander等人，2018年；Bunea等人，2017年；Shalev等人，2020年）。这些发现表明，早期生活逆境可能通过表观遗传调控等方式，在控制急性压力反应的系统中形成生物学上的稳定影响（Yam等人，2015年）。由于急性压力反应需要快速协调神经内分泌信号传导和能量动员过程（McKlveen等人，2015年），因此与能量动员相关的生理系统也可能因早期生活逆境的影响而有所不同。

急性心理社会压力会导致体内支持即时能量需求和生理功能的物质水平迅速发生变化。在这些物质中，循环中的氨基酸尤为值得关注，因为它们不仅是蛋白质合成的重要组成部分，还是参与神经行为和免疫过程的关键信号分子的前体（Kandasamy等人，2018年；van Ruitenbeek等人，2009年；Yang等人，2023年；Young，1996年）。因此，循环氨基酸水平的异常可能引发神经生物学和免疫功能紊乱。在人类身上进行的急性压力诱导实验也显示出，压力作用下血浆中氨基酸浓度会出现短暂变化（Frempong等人，2026年）。在高强度军事训练情境下进行的研究发现，唾液中的多种氨基酸水平会在短时间内（<45分钟）因急性压力而发生改变（McKetney等人，2022年）。这些发现都表明，循环氨基酸水平会对急性压力做出动态反应。

由于早期生活逆境会改变身体的应激生理状态，因此机体对急性压力的代谢反应——包括血浆中氨基酸的水平——也可能存在差异。先前的研究已经发现，即使在休息状态下，有早期生活逆境经历的个体的循环生物标志物，包括氨基酸水平，也存在类似特征性的差异（Huang等人，2022年）。造成这种差异的机制可能包括代谢激素的变化，这些变化会改变个体的饮食模式（Danese等人，2014年；de Lima等人，2022年），以及影响能量代谢的昼夜皮质醇分泌模式的变化（Seal和Turner，2021年）。循环氨基酸的特征性差异与生物老化及全因死亡率也有关联（Ding等人，2026年）。此外，这类特征性差异还可能与慢性氨基酸代谢紊乱有关，而这种紊乱又与代谢疾病、心血管疾病、免疫疾病以及癌症之间存在关联（Ling等人，2023年）。例如，谷氨酰胺可通过调节骨骼肌中的炎症反应以及影响胰岛素信号抑制因子GRB10的表达，从而在调节胰岛素敏感性方面发挥重要作用（Ling等人，2023年）。不过，基线时的特征性差异并不一定反映个体对急性压力的动态反应情况。目前尚不清楚，有早期生活逆境经历的个体在面对急性心理社会压力时，其血浆氨基酸谱是否会出现不同变化。循环氨基酸水平的短期动态变化可能预示着疾病发生和衰老加速之前的生理系统失调状况（Cohen，2016年）。

如今，氨基酸不仅被视为代谢活动的底物或产物，还被认为可以通过影响信号通路和基因表达来主动调节细胞功能。除了作为蛋白质合成的原料以及直接调控转录和翻译过程外，氨基酸还参与细胞信号通路，并能通过营养感应、表观遗传、免疫以及神经内分泌机制间接调控转录过程（Ding等人，2026年）。具体而言，亮氨酸、精氨酸和谷氨酰胺等氨基酸能够激活mTOR信号通路，进而改变与代谢和炎症相关的转录程序（Kandasamy等人，2018年）。而甲硫氨酸、丝氨酸和甘氨酸等氨基酸则有助于合成S-腺苷甲硫氨酸，后者是DNA和组蛋白甲基化过程中的主要甲基供体（Mentch和Locasale，2015年）。这些表观遗传修饰会改变染色质的可及性，从而影响基因表达。此外，色氨酸等氨基酸还具有特定的代谢途径，能够影响炎症信号传导和免疫耐受性（Yang等人，2023年）。因此，这些氨基酸浓度的变化可能与免疫相关基因的表达差异有关。另外，色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、组氨酸和谷氨酰胺等氨基酸还是血清素、多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、组胺和谷氨酸等多种神经递质的前体（van Ruitenbeek等人，2009年；Young，1996年）。这些前体浓度的变化可通过参与应激反应的信号级联反应影响基因表达。将循环氨基酸水平与同时获得的转录组数据相结合，有助于揭示氨基酸水平无论是暂时性变化还是持续性差异在疾病中的作用。

先前的研究分别发现了以下两点：其一，早期生活逆境会改变应激生理状态和代谢特征；其二，急性压力会导致血浆中氨基酸水平出现暂时性变化。然而，这两方面的研究结果尚未被整合起来。那些研究急性压力下血浆氨基酸波动的课题并没有考虑个体的成长经历，而关于早期生活逆境的研究也未能考察个体在多次经历急性压力后血浆氨基酸水平的变化情况。据我们所知，目前还没有研究探讨过有早期生活逆境经历与没有此类经历的个体，在面对急性心理社会压力时，其血浆氨基酸水平的变化是否存在差异。阐明这些动态反应以及相应的基因表达变化，有助于了解早期生活逆境通过哪些生物学途径增加疾病风险，也为针对有早期生活逆境经历的个体制定干预措施、降低其患病风险提供依据。

本研究采用了纵向实验设计来填补这一研究空白，让有早期生活逆境经历与没有此类经历的参与者分别完成急性心理社会压力测试和对应的无压力对照测试。我们在多次测试过程中不断检测血浆中氨基酸的浓度。我们比较了不同时间点上这些氨基酸水平的变化情况，同时分析了有早期生活逆境经历与没有此类经历的个体在动态反应上的差异。此外，我们还把血浆氨基酸谱数据与外周单核血细胞的RNA测序数据结合起来，研究急性压力导致的氨基酸水平变化是否与基因表达模式的改变存在关联。我们还进行了基因和疾病本体论富集分析，以找出与急性压力引起的氨基酸波动相关的潜在分子机制和疾病过程。

章节节选

研究方法

关于参与者招募和实验流程的详细说明已在先前研究中发表过（Etzel等人，2024年；Etzel等人，2022年；Shalev等人，2020年）。

样本描述及急性压力诱导方法的验证

本次分析共纳入33名参与者，其中氨基酸水平检测共有260个时间点的数据，RNA水平检测则有256个时间点的数据。其中15名参与者有过早期生活逆境经历，18名没有。有早期生活逆境经历与没有此类经历的参与者在年龄、性别和社会经济地位方面均无显著差异。有早期生活逆境经历的组中，少数族裔的比例更低，平均BMI也更低（见补充表1）。

如先前研究所述（Etzel等人，2022年；Shalev等人，2020年）

讨论

在这项探索性研究中，我们观察了健康年轻人5小时内的血浆氨基酸水平波动，以及急性心理社会压力和早期生活逆境对这些波动的调节作用，从而揭示了早期生活逆境在成年人期影响身心健康的可能机制。在21种氨基酸中，有13种的水平随时间出现了显著波动。其中谷氨酰胺、赖氨酸和天冬酰胺这3种氨基酸的波动模式存在差异

CRediT作者贡献说明

叶巧峰：写作——审稿与编辑，写作——初稿撰写，可视化，软件应用，方法设计，研究实施，正式分析，数据整理，概念构建。Laura Etzel：写作——审稿与编辑，写作——初稿撰写，研究指导，项目管理，方法设计，研究实施，正式分析，数据整理，概念构建。Abner T. Apsley：写作——审稿与编辑，写作——初稿撰写，软件应用，方法设计，研究实施，正式分析，数据整理，

资金支持

本研究报告完全由美国国立卫生研究院提供资金支持，因此需遵循该机构的公共访问政策。通过接受这项联邦资助，美国国立卫生研究院有权在规定的正式出版日期将本研究报告发布在PubMed Central网站上。本研究中涉及的研究工作得到了美国国家老龄化研究所的资助（编号：R21AG055621）。WJH在论文写作和审稿方面的工作也得到了相应支持

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益关系或个人关系。

致谢

我们要感谢临床研究中心的所有护士以及本研究的参与者。同时，也要感谢宾夕法尼亚州立大学化学系的助理研究教授、NMR实验室负责人Tapas Mal博士，他为本项目的NMR光谱采集工作提供了帮助。

叶巧峰|Laura Etzel|Abner T. Apsley|Aaliya Ahamed|Christopher R. Chiaro|Amanda Davis|Waylon J. Hastings|John T. Kozlosky|Lauren Petri|Idan Shalev