囊性纤维化患者光学β-肾上腺素能出汗试验的临床应用

《Pulmonary Pharmacology & Therapeutics》：Real-life application of the Optical Beta-Adrenergic Sweat Test for people with cystic fibrosis

　　

摘要

囊性纤维化目前可通过针对囊性纤维化跨膜传导调节因子的相关疗法得到更好的治疗。不过，这些疗法的可用性和有效性取决于每位患者的CFTR基因型，因此需要密切监测才能确定其实际效果。本研究在先前研究的基础上，采用光学β-肾上腺素能汗液测试作为传统汗液氯离子检测的补充手段，以便更准确地评估体内CFTR功能的恢复情况。我们在128名非囊性纤维化患者和143名囊性纤维化患者中，对汗液滴数以及依赖CFTR的功能（由β-肾上腺素能物质诱发、C相）与不依赖CFTR的功能（由甲基胆碱诱发、M相）的比率进行了测定。在143名囊性纤维化患者中，有39人接受了多种CFTR调节剂的联合治疗，包括卢马卡夫托/伊瓦卡夫托、特扎卡夫托/伊瓦卡夫托和/或埃莱卡夫托/特扎卡夫托/伊瓦卡夫托。研究表明，汗液滴数能更早地反映CFTR调节剂的效果，其对应的p值低于C/M比率，尤其是在使用埃莱卡夫托/特扎卡夫托/伊瓦卡夫托进行治疗时。因此，相比C/M比率，汗液滴数计数是一种更简单、更快捷的方法，可用于监测CFTR调节剂对CFTR功能的影响，同时不会影响检测的灵敏度和可靠性。这有助于更精准地追踪不同患者对药物的响应情况。在6名接受过至少两种不同CFTR靶向治疗的囊性纤维化患者中，我们除了检测传统指标外，还对其肺功能及鼻电位差进行了评估。我们认为，光学β-肾上腺素能汗液测试可作为标准检测的可靠补充，尤其适用于那些针对特定CFTR基因型的药物尚未获批、临床反应不佳或汗液氯离子检测结果不确定的情况。

章节节选

引言

囊性纤维化是一种严重的常染色体隐性遗传病，由CFTR基因突变引起，会严重影响患者的生活质量和预期寿命。CFTR蛋白的功能异常或缺失会导致细胞膜上电解质的运输出现异常，进而引发多个器官的分泌物黏度升高[1]。虽然目前尚无治愈囊性纤维化的方法，但得益于CFTR调节剂的应用，该病的预后在过去十年里有了显著改善[2]。目前，囊性纤维化已被视为

研究对象

根据当地伦理委员会的规定（方案CFTR028/CFTR050），在维罗纳囊性纤维化中心，经过书面知情同意后，共有143名囊性纤维化患者和128名非囊性纤维化受试者参与了这项研究（详见补充材料，见表1）。其中39名囊性纤维化患者在接受卢马卡夫托/伊瓦卡夫托、特扎卡夫托/伊瓦卡夫托或埃莱卡夫托/特扎卡夫托/伊瓦卡夫托治疗之前及治疗期间接受了检测，治疗时长最长为316±224天。

基于光学比率测定的CFTR依赖型汗液测试（OBAST）

用于OBAST测试的药物是通过皮内注射的方式以极低剂量给予的，这一剂量是基于相关安全性研究确定的

结果

首先通过接收者操作特征曲线分析来评估该测试区分143名囊性纤维化患者与128名非囊性纤维化受试者的能力（见表1）。结果显示，汗液滴数和C/M比率的曲线下面积存在重叠（分别为0.95和0.95），根据尤登指数计算，两者的特异性（分别为96.1%和94.55%）和敏感性（分别为87.41%和90.2%）也相当，差异具有高度显著性，这一结果与我们之前在较小规模研究中的发现一致[14]（见图1）。在39名接受治疗的囊性纤维化患者中

讨论

囊性纤维化的症状和严重程度存在很大差异，这主要取决于CFTR基因突变的数量、类型及其临床意义。CFTR基因分型和汗液氯离子检测仍是诊断囊性纤维化的金标准。但由于CFTR基因突变种类繁多且对应的表型各异，这些方法有时难以给出明确的诊断结果。多项研究已经表明，在使用CFTR调节剂治疗期间，汗液氯离子水平下降意味着CFTR功能有所改善[20]、[21]

CRediT作者贡献说明

克劳迪奥·索里奥：写作——审阅与编辑、验证、监督、方法学、正式分析、概念设计。玛丽娜·贝尔蒂尼：方法学、研究工作。保拉·明盖蒂：验证、方法学、正式分析。安东内拉·卡西拉吉：验证、研究工作、正式分析。艾米丽·平塔尼：正式分析、数据整理。卡琳娜·克莱因费尔德：写作——审阅与编辑、验证、软件应用、方法学、研究工作、正式分析、数据整理。保拉·梅洛蒂：写作——审阅与

利益冲突声明

? 作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢

我们要感谢所有参与检测的志愿者，同时也感谢提供资金支持的意大利囊性纤维化协会-威尼托分会。

Karina Kleinfelder|Anca Manuela Hristodor|Giorgio Centin|Antonella Casiraghi|Paola Minghetti|Emily Pintani|Marina Bertini|Claudio Sorio|Paola Melotti

意大利维罗纳大学医学系普通病理学科，“D. Lissandrini”囊性纤维化实验室，邮编37134，维罗纳市