印度乳腺癌幸存者因辐射而产生的继发性癌症风险

《Radiation Physics and Chemistry》：Radiation-Induced Secondary Cancer Risk in Breast Cancer Survivors in India

　　摘要：辅助放疗仍是乳腺癌多模式治疗中的核心手段，但电离光子由于场外散射和累积剂量作用，可能给邻近器官带来长期继发性癌变风险。为量化这一风险，本研究对2005年至2018年间在印度三家机构接受放疗的412名乳腺癌患者进行了为期18年的回顾性多中心队列分析。研究通过标准化发病率比、绝对风险率以及多变量Cox比例风险模型，筛选出继发性实体恶性肿瘤的独立临床预测因子。在中位随访时间8.4年、总随访人数3,734人年的研究中，共有59名患者出现继发性癌症（累积发病率为14.3%），这一比例较普通人群对照组高出2.34倍（p < 0.001）。那些受到中等剂量场外辐射的组织部位风险最高，尤其是同侧肺部（标准化发病率比为2.81，p < 0.001）和食管（标准化发病率比为3.47，p = 0.001）。而高剂量照射区域则会导致胸壁肉瘤风险上升（标准化发病率比为4.62，p = 0.006）。多变量分析表明，诊断时年龄较小、所接受的放射剂量较高以及治疗范围涉及区域淋巴结都是风险增高的独立因素。相反，采用适度低分割放疗方案可显著降低继发性癌变风险，风险降低幅度达一半（调整后风险比为0.52，p = 0.013）。这些数据表明，传统医疗条件的限制会增加局部散射风险，因此应推广低分割放疗，并配合长期监测措施。

引言：在印度，乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，约占所有女性癌症病例的14%。根据GLOBOCAN 2020的预测，该国每年约有178,000例新发乳腺癌病例，90,000例患者因此死亡（Sung等人，2021；Mehrotra和Yadav，2022）。过去二十年来，得益于政府推动的早期筛查项目、乳腺保留手术的广泛应用以及辅助放疗的普及，乳腺癌患者的生存率得到了显著提升。在主要城市地区，局部病变患者的五年相对生存率已接近60–70%（Hou等人，2024）。虽然这些患者的存活是医学上的重大成就，但这也带来了新的公共卫生挑战，即需要了解并管理那些用于挽救患者生命的疗法可能带来的长期健康影响（Derafa等人，2025；Hoekstra等人，2026）。

放疗依然是乳腺癌多模式治疗中最为有效的手段之一（Hu等人，2026）。在乳腺保留手术后进行的全乳放疗可将同侧复发率降低约三分之二，同时还能带来一定的生存优势，尽管这种优势在统计学上较为微弱（Alabedi等人，2024；Ghannam等人，2025）。基于EORTC 22922和MA.20等重要试验的结果，如今对于淋巴结阳性以及高风险淋巴结阴性患者，也越来越多地采用针对胸壁和区域淋巴结的放疗方案。这类放疗会使得锁骨上窝、腋窝以及内侧乳链等区域的胸腔组织受到较高剂量的辐射。尽管这些治疗能带来诸多益处，但不可避免地会对肺实质、纵隔结构、食管、甲状腺、心脏组织以及对侧乳房造成散射和场外剂量损伤（Wang等人，2022；Hu等人，2026）。

辐射诱发癌变的生物学机制在不同的剂量范围内都有体现。在细胞层面，电离光子引发的双链DNA断裂如果修复不当或出现错误，就可能导致染色体发生稳定重排，从而使原本正常的细胞具备恶性潜能（Sia等人，2020）。线性无阈值模型认为任何剂量都存在一定风险，而原子弹幸存者及放疗受试者的流行病学数据则显示，大多数实体肿瘤的发病与剂量之间存在明确的关联。不同类型肿瘤的潜伏期也各不相同：白血病可能在暴露后两到五年内出现，而实体肿瘤通常在治疗后七到十五年甚至更久才会显现，这就使得长期随访显得极为重要（Sia等人，2020；Hu等人，2026）。

目前关于乳腺癌幸存者因辐射而患继发性癌症的风险的研究数据主要来自西方国家，尤其是美国的SEER数据库以及斯堪的纳维亚和荷兰的一些基于人口的癌症登记系统（Hou等人，2024）。早期乳腺癌试验者协作组（EBCTCG）的系列荟萃分析表明，乳腺保留手术或乳房切除术后的辅助放疗可使乳腺癌死亡的15年相对风险降低多达3.8%（EBCTCG，2011）。不过，这种治疗也会在长期随访过程中使非乳腺癌类继发性恶性肿瘤的发病率上升7%至10%。利用美国 Surveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）数据库开展的大规模队列研究进一步量化了这一风险。这些研究表明，在长期存活的乳腺癌患者中，大约3.4%至6.6%的继发性实体恶性肿瘤可直接归因于他们之前接受的放射治疗（Hou等人，2024）。相关数据还显示，肺癌、对侧乳腺癌、食管癌以及血管肉瘤等疾病的相对风险均有所升高，且这些升高的幅度对长期存活患者而言具有临床意义。一项涵盖超过580,000名患者的基于人口的研究指出，治疗区域附近的胸腔器官的标准化发病率比通常在1.30到1.91之间。这一风险水平与患者的暴露年龄密切相关，也与辐射诱发癌变的已知潜伏期相吻合。多中心登记数据还显示，40岁以下的年轻女性患继发性实体恶性肿瘤的风险最高，尤其是在术后接受胸壁及区域淋巴结放疗后，其患肺癌（调整后比值比为1.73）和对侧乳腺病变（调整后比值比为1.99）的风险显著升高。本研究旨在填补现有研究中的空白，即详细比较印度与西方国家的相关数据。在欧美国家的登记系统中，由于现代逆计划直线加速器的应用，继发性肺癌的相对风险通常在1.5到2.0之间波动，而继发性食管癌的标准化发病率比则在2.50左右保持稳定。初步评估表明，印度队的风险分布具有独特性，这主要是由于老式放疗设备导致的更高基础辐射剂量，以及更广泛的地域治疗范围所致。为了弄清预期寿命、生活方式风险因素以及治疗设计等方面的差异如何影响印度患者的实际临床状况和生存时间，有必要与西方国家的标准进行直接对比。不过，鉴于印度的治疗基础设施存在较大差异——许多二三级医院仍使用钴-60放疗设备，在无法采用调强放疗的技术条件下只能依靠2D和3D适形放疗技术，而且印度患者的诊断年龄普遍较轻、绝经前疾病比例较高、遗传多样性更大，其背景癌症发病率也与欧洲有很大不同，因此这些研究结果在印度地区的适用性尚不确定。此外，印度一些研究中心的早期2D放疗和3D常规放疗队列往往缺乏现代的器官风险剂量限制机制，这就导致其平均肺剂量和平均食管剂量远远高于现代欧洲试验中的数值，因此有必要建立基于当地数据的危险度评估模型（Kumar等人，2014；Rastogi等人，2018）。

目前关于印度这一主题的专门数据极为匮乏。印度各研究中心发表的研究大多仅报告了短期毒性反应和局部控制效果，随访时间较短，无法观察到继发性癌症的发生情况。由于缺乏全国性的癌症幸存者登记系统，也难以对继发性癌症的总体负担进行估算。因此，本研究通过对印度三家具有代表性的三级肿瘤中心的乳腺癌幸存者进行回顾性队列分析，将本地数据与西方国家的长期生存数据直接对比，从而全面分析辐射诱发继发性癌症的发病率、发病部位、潜伏期及其决定因素，随访时间最长可达18年。

背景与文献综述：理解辐射诱发癌变的科学基础源于数十年的流行病学和放射生物学研究。由辐射效应研究基金会（RERF）开展的原子弹幸存者寿命研究，为辐射相关实体肿瘤的剂量-反应关系提供了最全面的资料，数据显示，对于大多数癌症类型，超额相对风险会随着辐射剂量的增加而呈近似线性上升。对于乳腺癌幸存者而言……

研究设计与实施地点：这是一项回顾性多中心队列研究，是在印度三家大型三级肿瘤中心开展的，旨在体现印度国家医疗体系的地域和结构特征。参与研究的机构包括卡纳塔克邦班加罗尔的基德瓦伊纪念肿瘤研究所（KMIO），该机构代表了印度南部的公立政府附属区域肿瘤中心；马哈拉施特拉邦孟买的塔塔纪念医院（TMH），则是一家综合性肿瘤中心……

患者人口统计学特征及初始治疗情况：共有412名患者符合研究入选标准，被纳入最终分析。表1总结了这些患者的年龄、肿瘤特征以及放疗相关参数。该队列患者的平均诊断年龄为46.8岁（标准差为9.7岁），其中近一半患者（48.1%）的年龄在36至50岁之间，还有58.5%的患者在诊断时处于绝经前阶段，这一比例反映了印度乳腺癌患者的平均年龄低于西方国家这一已被广泛记录的现象。

讨论：这项研究首次对印度接受的乳腺癌患者因辐射而患继发性癌症的风险进行了系统的多中心量化分析，其中一些研究结果值得临床界深入思考。2.34的总体标准化发病率比呈现出不同的部位特异性特征，这些特征反映了印度乳腺癌患者及其治疗方式的独特性。同侧肺部作为最常见的继发性癌症发病部位，这一现象与放疗场的边缘照射范围有关……

结论：在印度，接受过辅助放疗的乳腺癌幸存者患继发性癌症的风险明显且具有统计学显著性，尤其是同侧肺部（标准化发病率比为2.81）、食管（标准化发病率比为3.47），还有较为罕见但致命的胸壁辐射诱发肉瘤（标准化发病率比为4.62）。虽然对于个体患者而言，这种风险的绝对值可能并不高，但由于印度乳腺癌患者群体规模不断增大，从整体人口层面来看，这一风险已经相当可观……

作者贡献说明：郝静芳——写作与编辑、原始稿件撰写、方法学研究、概念构建。

未引用参考文献：Wang等人，2022；Darby等人，2011。

利益冲突声明：作者声明自己不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。同时，作者也公开了以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系。

兰功 | 郝静芳
中国湖南省长沙市中南大学湘雅医院皮肤科，邮编410008