基于DAHANCA真实世界数据的头颈部放疗深度学习剂量预测多中心泛化性研究

《Radiotherapy and Oncology》：Multi-centre generalisability of deep learning-based dose prediction for head and neck radiotherapy using DAHANCA real-world data

　　

引言：深度学习剂量预测在头颈部癌(head and neck cancer, HNC)自动化放疗计划制定与质量保证(quality assurance, QA)中展现出潜力。临床采纳需要利用临床相关指标验证模型的泛化性(generalisability)。本研究评估了在单中心数据上训练的剂量预测模型在大型多中心队列中的泛化性。材料与方法：研究人员在一家丹麦中心的388例HNC治疗计划上训练深度神经网络，并在42例患者的内部测试数据集和来自六家机构的560例计划的全国DAHANCA队列上进行评估。使用剂量指标评估性能，并与分配各危险器官(organ at risk, OAR)训练数据中位数Dmean的中位数模型进行比较。研究人员利用正常组织并发症概率(normal tissue complication probability, NTCP)和正常化毒性指数(normalised toxicity index, NTI)探索预期毒性。结果：预测结果与临床应用的剂量分布密切匹配，跨队列计划靶区(planning target volume, PTV)的中位Dmean差异为?0.1 Gy [四分位距(interquartile range) ?0.5, 0.3]，AOR为1.1 Gy [-0.6, 3.7]。中位数模型显示更大的四分位距，PTV的Dmean差异为0.7 Gy [0.0, 2.1]，AOR为?4.6 Gy [-14.6, 3.9]。模型预测与临床应用剂量分布之间的预期毒性比较显示，NTI中位差异为4.4% [0.4, 9.4]，口干(xerostomia)和吞咽困难(dysphagia)2级及以上(grade 2 +)的NTCP中位差异约为1–3%。结论：剂量预测模型优于中位数模型，预测与计划差异在各队列的四分位距内，支持其泛化性。模型预测与临床计划毒性之间的差异可能表明临床计划存在次优性，并可为质量保证提供信息。

研究背景方面，头颈部癌(head and neck cancer, HNC)放疗因肿瘤与多处危险器官(organ at risk, OAR)毗邻而极为复杂，需在目标覆盖与危及器官保护间精细权衡。自动化治疗计划虽能减少计划者间变异并缩短时间，但评估放疗计划质量具挑战性，遵循指南未必保证临床重要的剂量特征相似性。剂量预测作为基准可提供患者特定的可达成剂量分布估计，而深度学习剂量预测要应用于全国范围的质量保证(quality assurance, QA)，泛化性(generalisability)至关重要，需在无偏异的异质代表性数据集上验证。本研究旨在评估单中心训练的HNC深度学习剂量预测模型推广至全国多中心队列的泛化性，并基准测试其中位数模型性能及结合预期毒性模型识别QA相关差异的能力。

研究人员开展的研究基于丹麦欧登塞大学医院2020至2023年430例调强放疗(intensity-modulated radiation therapy)计划开发集及2016至2023年六家丹麦治疗中心560例患者的DAHANCA队列。采用分层10折交叉验证训练分层密集连接U-Net(hierarchically densely connected U-Net, HD U-Net)，在内部测试集与DAHANCA队列评估，对比中位数模型，应用正常组织并发症概率(normal tissue complication probability, NTCP)与正常化毒性指数(normalised toxicity index, NTI)分析毒性差异。结论为深度学习剂量预测模型优于中位数模型，预测与计划差异在跨队列四分位距(interquartile range)内，支持泛化性；预测与临床计划毒性差异可指示临床计划次优性以辅助QA。该研究发表于《Radiotherapy and Oncology》，意义在于验证了单中心模型在多中心真实世界数据中的稳健性，为剂量预测作为客观QA筛查工具提供依据。

主要关键技术方法包括：使用欧登塞大学医院388例单中心HNC计划训练HD U-Net，42例内部测试及DAHANCA全国六中心560例计划评估；输入为CT通道、OAR二值掩码及编码处方剂量的计划靶区(planning target volume, PTV)通道，输出为10折平均体素剂量分布；采用剂量体积直方图(dose volume histogram, DVH)指标（如D_mean、D_max、D_99%、D_98%）对比预测与临床剂量，缺失OAR轮廓用基于nnU-Net的AI勾画算法补全并经质控；应用NTCP模型（口干、吞咽困难2级及以上）与NTI（13个OAR的D_mean除以DAHANCA指南阈值平均）量化毒性差异，以ΔNTCP与ΔNTI为评价指标。

研究结果部分保留小标题说明如下：

引言(Introduction)部分通过文献综述指出HNC放疗复杂性及自动化计划必要性，提出剂量预测可作QA基准，强调泛化性验证需用临床相关指标及异质数据集，阐明本研究评估单中心模型多中心泛化性及结合毒性模型探索QA差异的目标。

材料与方法(Materials and methods)中治疗计划数据集(Treatment plan datasets)说明训练与DAHANCA队列来源、处方（66 Gy/33次或68 Gy/34次同步整合推量）、计划系统（Pinnacle Autoplan与Eclipse^TM）；剂量预测模型训练(Training of the dose prediction model)描述HD U-Net配置（块大小128,128,80，剂量网格3 mm各向同性，学习率10^-4，均方误差损失，10折交叉验证140轮）；测试与评估(Testing and evaluation of the dose prediction model)阐述DVH指标选取（脊髓与脑干用D_max，其余用D_mean），中位数模型构建，AI勾画OAR质控，NTI公式（各OAR D_mean d_i除以阈值td_i之和除以N）及ΔNTI、ΔNTCP定义。

结果(Results)显示临床应用与预测剂量分布的CTV1与PTV1中位D_mean相近，测试集绝对中位差≤0.3 Gy、IQR≤0.8 Gy，DAHANCA队列≤0.6 Gy、IQR≤0.9 Gy，10折学习曲线稳定无过拟合；表1示66 Gy组预测靶区剂量略高、68 Gy组略低，预测值离散度更大；测试集D_99%与D_98%绝对中位差≤0.4 Gy，DAHANCA≤1.1 km，OAR最大中位差脊髓低2.3 Gy；图1与图2箱线图示PTV中位D_mean差全局为?0.1 Gy [IQR ?0.5, 0.3]，OAR为1.1 Gy [-0.6, 3.7]；图3示例66 Gy患者临床、预测及差异剂量分布；图4示DAHANCA队列中位ΔNTI 4.4% [0.4, 9.4]，口干ΔNTCP 1.2% [-0.3, 2.6]，吞咽困难1.1% [-0.3, 3.3]；图5基准测试显示中位数模型IQR在测试集大5倍、DAHANCA大4倍，深度学习模型除少数结构外OAR D_mean差更低且IQR小1.6至12.8倍；补充章节示本模型与同类HD U-Net研究靶区覆盖相似，多中心OAR D_mean差略大但仍可比。

讨论(Discussion)总结：测试集与DAHANCA队列预测剂量与临床密切匹配，靶区差异小，OAR变异性大，差异源于轮廓勾画、计划实践及系统异质性；66 Gy预测靶量偏高、68 Gy偏低，合并处方训练较分训练IQR更窄且实用；深度学习模型较中位数模型提供更患者特异的估计，能学局部计划文化与解剖关系，差异反映临床多样性而非模型失效；与单中心HD U-Net研究比多中心表现相当支持稳健性；毒性模型ΔNTI与ΔNTCP为正表明模型未全面优于临床但可识别可降OAR剂量患者，NTI与NTCP为简化指标，结合剂量预测可作客观筛查工具选需详查QA或重计划病例，小可行性研究示5例大负ΔNTI临床计划重计划后NTI由105.2%±19.8%降至83.8%±15.0%，ΔNTI均-22.5%±5.0%，需定阈值平衡检出与工作量；综上单中心训模型在多中心泛化优于中位数模型且精度可比，预测与临床剂量以预期毒性表达的偏差提示其在QA筛查中的潜力。

结论(Conclusions)翻译：剂量预测模型优于中位数模型，预测与计划差异在各队列的四分位距内，支持其泛化性。模型预测与临床计划毒性之间的差异可能表明临床计划存在次优性，并可为质量保证提供信息。