美国妊娠队列中母体霉菌雌激素暴露与分娩时机的关系及胎盘促肾上腺皮质激素释放激素浓度变化

《Reproductive Toxicology》：Maternal mycoestrogen exposure in relation to timing of birth and placental corticotropin releasing hormone concentrations in a U.S. pregnancy cohort

【字体：大中小】 时间：2026年07月19日 来源：Reproductive Toxicology 3.4

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　　摘要玉米赤霉烯酮是一种广泛污染人类食品的霉菌毒素。在动物模型中，接触该毒素会对生育和妊娠产生严重影响，包括导致早产。本研究将这一发现应用到人类身上，探讨孕期接触玉米赤霉烯酮与分娩时间以及胎盘促肾上腺皮质激素释放激素水平之间的关系，后者可调节分娩时机。我们利用来自纽约罗切斯特市UP

摘要

玉米赤霉烯酮是一种广泛污染人类食品的霉菌毒素。在动物模型中，接触该毒素会对生育和妊娠产生严重影响，包括导致早产。本研究将这一发现应用到人类身上，探讨孕期接触玉米赤霉烯酮与分娩时间以及胎盘促肾上腺皮质激素释放激素水平之间的关系，后者可调节分娩时机。我们利用来自纽约罗切斯特市UPSIDE妊娠队列的研究数据（共299名参与者），研究了玉米赤霉烯酮及其代谢物与以下因素的关系：1）分娩时的孕周；2）整个妊娠期的pCRH水平。通过调整后的线性回归模型，分析了每个孕期内三种母体尿液中的霉菌类雌激素指标与分娩孕周及pCRH水平之间的关系，这三种指标分别为：1）玉米赤霉烯酮；2）其代谢物α-玉米赤霉醇；3）玉米赤霉烯酮及其五种代谢物的总和。在分析pCRH的模型中，我们还采用了线性混合效应模型来考虑重复测量因素。所有模型均按胎儿性别进行分层调整。在每个孕期，超过90%的样本中都检测到了霉菌类雌激素。性别分层分析显示，第二孕期在暴露程度方面存在显著性别差异，男性胎儿的分娩孕周更长（β：2.35天，95%置信区间：0.14，4.56），而女性胎儿的分娩孕周更短（β：-1.70天，95%置信区间：-3.35，-0.07）。在分析pCRH的线性混合效应模型中，玉米赤霉烯酮与pCRH浓度呈正相关关系：玉米赤霉烯酮（%Δ：5.17，95%置信区间：1.09，9.36）。霉菌类雌激素的暴露可能引发分娩孕周的性别差异，同时导致pCRH水平升高，而pCRH正是早产的风险因素。

引言

早产（定义为妊娠37周前分娩）是最复杂且最不为人所理解的产科问题之一，至今仍是重大的公共卫生问题。2024年，美国约有10%的活产属于早产情况[1]，它不仅是婴儿患病和死亡的主要原因，还会大幅增加长期的医疗成本并加剧健康不公平现象[2]。在早产儿中，很多在幼年时期就会出现心血管问题，还有35%-50%的早产儿存在需要特殊教育服务的神经发育缺陷[3]。此外，他们患慢性肾病和代谢性疾病的风险也更高，这些疾病会导致他们在成年早期到中期的死亡风险上升30%-50%[3]、[4]。鉴于早产儿在整个生命过程中面临更高的慢性疾病风险，迫切需要采取以预防为重点的群体策略[3]、[4]。

越来越多的研究表明，内分泌干扰物可能是导致早产以及分娩孕周异常的潜在因素。目前，大多数研究都集中在几类已有一定研究基础的内分泌干扰物上，比如邻苯二甲酸盐、酚类物质和对羟基苯甲酸酯。例如，在一项关于双酚类、对羟基苯甲酸酯和三氯生与早产关系的综述中，32篇研究中有16篇报告称，母体接触这些物质与早产风险之间存在正相关关系[5]。同样，两个大型多队列研究项目也发现，接触某些邻苯二甲酸盐代谢物，尤其是二乙基己基邻苯二甲酸盐，会增加早产风险[6]、[7]。不过，这些已被深入研究的内分泌干扰物仅占现代环境中已知或疑似存在的1000多种内分泌干扰物中的一小部分[8]；一些新出现且不太为人所知的内分泌干扰物可能同样会对早产产生影响，因此有必要进一步开展研究。

玉米赤霉烯酮就是这类内分泌干扰物之一，它是由生长在主要粮食作物上的镰刀菌产生的霉菌毒素，会污染全球范围内以小麦、玉米和燕麦为原料制成的食品[9]。此外，牲畜如果食用了受污染的饲料，或者人们使用合成版的玉米赤霉烯酮类似物泽拉诺尔作为生长促进剂，也可能会通过动物产品使人摄入该毒素[10]。玉米赤霉烯酮及其代谢物的结构与雌激素相似，因此它们能比常见的其他内分泌干扰物（17β-雌二醇 > 玉米赤霉烯酮 > 大豆异黄酮 > 双酚A > 对羟基苯甲酸丙酯 > 4,4'-二氯二苯三氯乙烷）更牢固地结合核雌激素受体α和β，因此被归类为霉菌类雌激素[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]。动物模型中的大量研究都表明，接触玉米赤霉烯酮（及其代谢物）会导致不良的生殖和妊娠结局，包括体内激素水平发生变化[17]、[18]，存在剂量依赖性的胚胎毒性[18]、[19]，以及早产率上升[17]。目前尚不清楚这些影响是否也会出现在人类身上，不过我们团队以及其他研究小组的最新发现表明，美国孕妇中普遍存在玉米赤霉烯酮暴露现象，这凸显出亟需在人类群体中进行更多相关研究[20]、[21]、[22]。在我们之前关于孕期玉米赤霉烯酮暴露与性激素水平的流行病学研究中，我们发现母体血液和脐带血中的雌激素和睾酮水平发生了变化，这说明与动物模型类似，人类接触玉米赤霉烯酮也可能扰乱妊娠期间的关键激素调控机制[23]。在后续分析中，我们进一步发现，胎盘中的霉菌类雌激素浓度越高，出生时胎盘重量越大，胎胎比越低，这一现象在女婴中更为明显[24]。接下来需要研究的是，人体在孕期接触玉米赤霉烯酮及其代谢物是否也会像其他内分泌干扰物一样影响分娩时机。

在关于环境暴露与妊娠结局的诸多研究中，胎盘促肾上腺皮质激素释放激素往往被忽视，而这种激素是调控分娩时机的关键物质。妊娠期间，由于胎盘会分泌促肾上腺皮质激素，女性体内的促肾上腺皮质激素水平会比非妊娠人群高出10000倍以上。因此，通常认为妊娠期间的促肾上腺皮质激素几乎全部来自胎盘。体外研究显示，胎盘促肾上腺皮质激素可能通过调节子宫肌层收缩相关的信号通路来促进分娩[25]。在人类研究中也发现，妊娠中期胎盘促肾上腺皮质激素浓度较高或上升速度较快，与早产风险增加有关[26]、[27]、[28]、[29]。据我们所知，目前还没有流行病学研究探讨过霉菌类雌激素对胎盘促肾上腺皮质激素的影响，但有一项在JEG-3绒毛膜癌细胞中进行的体外研究，检测了接触泽拉诺尔（玉米赤霉烯酮代谢物α-玉米赤霉醇的半合成版本）后胎盘促肾上腺皮质激素的mRNA和蛋白水平。在低至0.1nM的浓度下，泽拉诺尔就能提升胎盘促肾上腺皮质激素的mRNA和蛋白水平[30]。因此，研究妊娠期间人类体内霉菌类雌激素暴露与胎盘促肾上腺皮质激素水平之间的关系，对于明确霉菌类雌激素如何影响妊娠时机的机制具有重要意义。

基于我们之前针对美国妊娠队列中孕期玉米赤霉烯酮暴露所开展的研究，本研究首次探讨了以下两方面的关系：1）玉米赤霉烯酮暴露与分娩孕周之间的关联；2）胎盘促肾上腺皮质激素的浓度变化，这种激素也是调控分娩时机的关键物质[25]、[31]。此前已有多项研究证明，其他内分泌干扰物也可能干扰这种“胎盘时钟”激素的分泌[32]、[33]、[34]、[35]，这说明它很可能是内分泌干扰物影响妊娠时机的作用机制之一。考虑到大量证据表明内分泌干扰物往往会对围产期结局产生性别差异，我们还进一步分析了不同性别胎儿之间的关联。

章节节选

研究概述与数据收集

本研究的参与者来自“了解妊娠信号与婴儿发育”（UPSIDE）妊娠队列研究项目（美国纽约州罗切斯特市）[36]。参与者是从罗切斯特大学医学中心及其附属诊所招募的，筛选标准如下：1）年龄在18岁及以上；2）处于妊娠第一孕期；3）单胎妊娠；4）无精神疾病史或严重的药物滥用问题；5）基线时无严重的内分泌疾病；6）具备相应能力

研究人群

共有299名参与者为本次分析提供了数据（见表1）。这些参与者在入组时的平均年龄为28.9±4.6岁，妊娠第一孕期的平均体重指数为28.4±7.0kg/m2。他们在妊娠12.1±1.3周、21.2±1.7周和31.4±1.9周时分别进行了尿液和血浆样本采集，平均分娩孕周为39.4±1.7周。入组时，三分之一的参与者是初产妇（34.8%），一半的参与者怀有女胎（49.8%）。

讨论

在这项美国妊娠队列研究中，妊娠期间的尿液霉菌类雌激素浓度与分娩孕周的性别差异以及较高的胎盘促肾上腺皮质激素浓度有关，尤其是在妊娠后期。妊娠第一和第二孕期的霉菌类雌激素暴露会导致女胎分娩孕周缩短，而男胎分娩孕周延长，这表明不同性别的胎儿对这些暴露因素的敏感性可能存在差异。线性混合效应模型进一步表明

资金支持

P30ES005022、UG3OD035527、T32E007148、R01ES029275、R01HD083369、R21ES032047、UG3/UH3OD023349、T32ES019854、F31ES037190以及F31ES034269。

作者贡献说明

Lauren M. Aleksunes：写作——审阅与编辑，资金获取。 Zorimar Rivera- Nú?ez：写作——审阅与编辑，方法学，资金获取，概念构建。 Alyssa Juenke：写作——初稿撰写，可视化，方法学，正式分析。 O’Connor Thomas G.：写作——审阅与编辑，资源协调，项目管理，资金获取。 Anita Brinker：写作——审阅与编辑，方法学。 Maria Bowman：写作——审阅与编辑，方法学。 Emily S. Barrett：

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。

美国新泽西州皮斯卡塔威市罗格斯大学环境与职业健康科学研究所，邮编08854

摘要

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