《The Breast》：AGO Breast Panel Recommendations for the use of treatment-relevant biomarkers in early and advanced breast cancer—2026 Update
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生物标志物通过为预后和治疗选择提供重要信息，已成为现代乳腺癌管理的不可或缺的组成部分。本综述呈现了德国妇科肿瘤学工作组在治疗相关的预后和预测性生物标志物方面的2026年更新推荐。这些推荐基于对最新且具有临床相关性的证据的结构化评估，使用AGO分级系统以支持日常
生物标志物通过为预后和治疗选择提供重要信息，已成为现代乳腺癌管理的不可或缺的组成部分。本综述呈现了德国妇科肿瘤学工作组在治疗相关的预后和预测性生物标志物方面的2026年更新推荐。这些推荐基于对最新且具有临床相关性的证据的结构化评估，使用AGO分级系统以支持日常临床实践中的决策制定。
在现代乳腺癌（BC）治疗中，生物标志物被越来越多地用于指导治疗决策。预后生物标志物提供关于复发、疾病进展或死亡风险的信息，且不依赖于所施加的治疗。预测标志物则预测对特定治疗产生反应的可能性，用于确定相对治疗疗效。研究人员的概述总结了德国妇科肿瘤学工作组（AGO）乳腺癌专家组关于治疗相关的预后和预测生物标志物的推荐。该更新基于结构化的评估算法，采用5级AGO评级系统定义每条推荐的强度。
患者特征、肿瘤分期及组织病理学因素
年龄（AGO ++）、绝经状态（AGO ++）、体重指数（BMI, AGO +）、伴随用药、身心共病、体能状态以及患者意愿是确定最佳治疗策略的关键因素。在早期乳腺癌（eBC）中，乳房内局部肿瘤范围（T分期, AGO ++）、同侧淋巴结受累情况（N分类, AGO ++）和可切除性（R分类, AGO +）决定了疾病复发和远处转移的风险。新辅助全身治疗（NAT）后的分期用于评估治疗反应并细化预后，乳房和淋巴结的病理完全缓解（pCR, AGO ++）以及CPS-EG评分（AGO +）用于指导新辅助辅助后的全身治疗。组织病理学预后因素包括组织学（AGO ++）、肿瘤分级（AGO ++）以及免疫组化标志物。在转移性乳腺癌（mBC）中，总生存期由肿瘤负荷、转移受累模式及转移发生时间点决定。ER/PR阳性乳腺癌根据复发和进展时间分为内分泌敏感和耐药疾病。
免疫组化标志物
乳腺癌亚型基于激素受体（HR）的评估，即雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）以及人表皮生长因子受体2（HER2）状态。该分类定义了HR阳性/HER2阴性、HER2阳性以及三阴性乳腺癌（TNBC）等亚型。由于HR和HER2状态在疾病过程中可能发生变化，应在条件允许时对复发或转移病灶进行组织学重新评估（AGO ++）。ER/PR状态具有预后相关性（AGO ++），可以预测内分泌治疗的反应（AGO ++），其阴性或低表达与NAT更好的反应相关（AGO ++）。阳性染色肿瘤细胞核在1%至10%之间的肿瘤应报告为“ER Low Positive”。HER2检测应遵循ASCO/CAP指南，免疫组化得分为3+或2+且原位杂交阳性的肿瘤被归类为HER2阳性。HER2阳性肿瘤可对HER2靶向疗法产生反应。在mBC中，抗体偶联药物（ADCs）Trastuzumab deruxtecan对HER2低表达和超低表达肿瘤也有效（AGO ++）。Ki-67是与NAT后pCR率相关的增殖标志物（AGO +），其表达变化可用于评估内分泌反应。程序性死亡配体1（PD-L1）是免疫检查点分子，mBC中的PD-L1评估可预测对免疫检查点抑制剂的反应，Pembrolizumab适用于综合阳性评分（CPS）≥10的患者（AGO ++）。
基因表达特征
多种预后基因表达特征已在临床实践中应用，如Oncotype DX（AGO +）、EndoPredict（AGO +）、Prosigna（AGO +）和MammaPrint（AGO +）。这些基因组检测多基因活动性整合为预后评分，应用于HR阳性/HER2阴性eBC中以支持化疗决策。具有高风险基因组检测结果的患者可能接受CDK4/6抑制剂Ribociclib治疗。基因表达特征应在未治疗的肿瘤组织上进行评估，并结合临床病理学标准进行解读。
治疗相关的胚系改变
胚系改变以常染色体显性方式遗传，BRCA1、BRCA2和PALB2（gBRCA1, gBRCA2, gPALB2胚系突变）的致病性突变不仅增加患病风险，也能预测对全身治疗的反应，特别是PARP抑制剂。对于gBRCA1/2突变患者，在HER2阴性且复发风险高的eBC中，推荐进行为期一年的辅助Olaparib治疗（AGO ++）。在mBC中，HER2阴性患者推荐使用PARP抑制剂Olaparib或Talazoparib（HR-: AGO ++ / HR+ AGO +），即使尚未获批，gPALB2突变患者也可应用Olaparib（AGO +）。胚系遗传检测需获得书面知情同意。
体细胞改变
体细胞改变发生于肿瘤形成或进展期间，局限于肿瘤细胞。治疗相关的改变影响调节增殖和分化的信号转导通路，与内分泌耐药的HR阳性/HER2阴性mBC管理密切相关。PIK3CA（磷酸肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α）突变在HR阳性/HER2阴性肿瘤中发生率为35–40%，患者可接受PI3K抑制剂（如Inavolisib, Alpelisib）治疗（AGO ++）。PI3K/AKT/PTEN通路的激活也可能通过AKT突变或PTEN缺失引发，AKT抑制剂Capivasertib被批准联合Fulvestrant用于携带该通路改变的患者（AGO +）。在选择性内分泌治疗压力下，编码ER的ESR1基因可能发生突变，导致配体非依赖性受体激活。检测应在液体活检（ctDNA分析）中进行，以评估当前突变状态和追踪芳香化酶抑制剂（AI）的耐药性（AGO ++）。口服选择性雌激素受体降解剂可克服由ESR1突变驱动的内分泌耐药，如Elacestrant和Imlunestrant已获批单药治疗携带ESR1突变的mBC（AGO +）。对于缺乏标准治疗方案的mBC患者，可考虑在分子肿瘤多学科会诊中使用扩展二代测序（NGS）面板评估其他可靶向分子。
循环生物标志物
循环肿瘤DNA（ctDNA）由存在血液中的肿瘤衍生DNA片段组成。肿瘤知情检测方法主要用于早期乳腺癌（eBC）中微小残留病灶（MRD）检测和早期复发监测，目前应在临床试验中进行（AGO +/-）。肿瘤不知情检测方法主要用于转移性阶段识别可靶向的体细胞改变（AGO ++），如PADA-1和SERENA-6试验表明，在HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者中，当检测到ctDNA ESR1突变时，早期从AI转换为选择性雌激素受体降解剂（SERD）同时维持CDK4/6抑制，可延缓疾病进展。结论指出，深入理解预后和预测生物标志物及其评估时机对于选择最佳治疗策略至关重要。在精准医学时代，应通过残余或复发疾病的再次活检和/或重复液体活检来纵向评估分子变化，以捕捉肿瘤生物学和生物标志物状态的动态变化，从而进一步细化风险分层和治疗个体化。
