慢性精神分裂症男性患者的炎症标志物与烟酸皮肤潮红反应

《Schizophrenia Research》：Inflammatory markers and niacin skin flush response in men with chronic schizophrenia

　　摘要
目的：探讨慢性精神分裂症男性患者的炎症细胞因子、烟酸皮肤敏感性及临床症状之间的关系。方法：研究纳入80名慢性精神分裂症男性住院患者（病程≥5年，临床稳定状态）以及40名在人口统计学特征上匹配的健康对照组。采用Luminex技术检测血清中的炎症细胞因子水平（IL-1α、IL-6、TNF-α、IFN-γ）。通过浸有0.01 mol/L甲基烟酸的滤纸评估烟酸皮肤潮红反应，并在10分钟后进行评分。临床症状则使用阳性与阴性症状量表（PANSS）进行评估。结果：与对照组相比，患者的烟酸皮肤潮红反应显著减弱（p<0.001）。虽然IL-1α水平相近，但患者的IL-6、TNF-α和IFN-γ血清水平显著升高（p<0.001，经Bonferroni校正后）。在患者组中，血清IL-6水平与PANSS阳性子量表得分呈正相关（r=0.316，调整后p=0.016），与总评分也呈正相关（r=0.347，调整后p=0.008）。将患者分为高烟酸皮肤潮红反应组和低烟酸皮肤潮红反应组，经二元逻辑回归分析，在控制人口统计学及临床变量后，发现IFN-γ是低烟酸皮肤潮红反应的独立相关因素（β=0.116，p<0.001，OR=1.123）。结论：慢性精神分裂症男性患者同时存在外周炎症细胞因子水平升高和烟酸敏感性下降现象。升高的IFN-γ水平与减弱的烟酸皮肤潮红反应之间的关联表明，炎症失衡可能与这一已确定的表型特征存在关联。这些发现有助于进一步了解免疫功能紊乱在慢性精神分裂症病理机制中的作用。

引言
精神分裂症是一种严重且表现多样的精神疾病，全球患病率约为1%，通常在青春期晚期或成年早期发病，往往会导致终生的严重功能障碍，进而造成就业困难、社会孤立和经济压力（Ansarey, 2021；Faden和Citrome, 2023；Solmi等, 2023）。尽管该疾病给全球医疗系统带来了巨大负担，但目前仍缺乏可用于可靠诊断及预测治疗反应的客观生物标志物。免疫功能紊乱，表现为外周炎症的异常调控，被认为与精神分裂症的核心病理机制及临床表现密切相关。有研究指出，外周促炎因子的水平升高与脑结构改变（Wu等, 2019）、临床症状（Maja等, 2024；Miller等, 2011）、认知功能损害（Lizano等, 2021）以及中枢炎症机制的激活（Pickering和O'Connor, 2007；Réaux-Le Goazigo等, 2013）均存在关联。根据功能特性，细胞因子可大致分为促炎型，如白细胞介素-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ，以及抗炎型，包括IL-10和IL-12（Turner等, 2014）。多项实证研究显示，首次发病的精神病患者血液中IL-1β、IL-6、IFN-γ、TNF-α、IL-12和转化生长因子-β的表达水平升高，脑脊液中的IL-1β水平也有所上升（Miller等, 2011）。一项基于人群的纵向研究发现，儿童期IL-6水平较高与成年后出现精神病风险增加有关（Khandaker等, 2014）。同样，处于精神病高风险的个体体内IL-6水平也偏高，且与精神病症状的严重程度相关（Stojanovic等, 2014）。与健康对照组相比，精神分裂症患者，尤其是那些对治疗反应不佳的患者，其血清中可溶性IL-1受体拮抗剂、IL-6、可溶性TNF受体1和可溶性TNF受体2的水平也显著升高（Moustafa等, 2020；Roomruangwong等, 2020）。综上所述，神经炎症通路的异常变化在精神分裂症的病理机制中起着关键作用。此外，异常减弱的烟酸皮肤潮红反应——这一已被广泛证实的精神分裂症表型特征（Messamore, 2018；Nadalin等, 2010）——也与炎症活动存在关联。烟酸皮肤潮红反应的生化基础涉及环氧化酶途径中的前列腺素（Lai等, 2007）。值得注意的是，烟酸信号传导通路的活跃程度似乎与炎症反应的强度密切相关，这表明炎症介质可能影响后续的药物效应（Chiu等, 2025）。现有证据表明，免疫功能紊乱，包括CD4+ T辅助细胞亚群的功能失衡（Misiak等, 2021）以及更广泛的炎症调控异常，可能是导致烟酸皮肤潮红反应受损的原因（Zhang等, 2023）。然而，尤其是在慢性精神分裂症患者中，烟酸敏感性与炎症失衡之间的具体关系尚未明确。在慢性精神分裂症男性患者中研究这一关系尤为重要，因为男性患者通常表现出更严重的疾病表现，发病年龄更早，功能预后也更差（Silva和Ravindran, 2015），因此这一群体对于揭示其背后的病理机制具有关键意义（Mu等, 2020）。基于炎症细胞因子参与精神分裂症病理过程的假设，本研究旨在：（1）比较慢性精神分裂症男性患者与健康对照组血清中炎症细胞因子（IL-1α、IL-6、TNF-α、IFN-γ）水平及烟酸敏感性的差异；（2）探讨这些炎症标志物及烟酸皮肤潮红反应的变化是否与临床症状的严重程度相关；（3）确定血清炎症细胞因子水平是与临床特征存在独立关联还是交互作用。本研究旨在深化我们对精神分裂症炎症通路的理解，并寻找与疾病慢性化及症状相关的潜在生物标志物。

参与者
2021年10月至2022年1月期间，从连云港市第四人民医院精神科招募了80名患有精神分裂症的汉族男性住院患者（年龄20–60岁）。由于雌激素及其他性激素会影响炎症细胞因子水平及烟酸敏感性，本研究仅选取男性参与者，以减少性别差异带来的干扰（Silva和Ravindran, 2015；Smesny等, 2004）。这种选择方式有助于提高统计分析的准确性。

患者组与健康对照组在人口统计学、临床特征及烟酸皮肤潮红反应评分方面的比较
患者组与对照组的人口统计学及临床特征见表1。在年龄、教育程度、BMI及吸烟状况方面，两组之间均无统计学显著性差异（p均>0.05）。然而，烟酸皮肤潮红反应评分存在显著差异（0.01 mol/L，10分钟）（图1）。患者组的烟酸皮肤潮红反应评分显著低于对照组（p<0.001）。

患者组与健康对照组血清炎症标志物的比较
血清中的……

讨论
本研究比较了慢性精神分裂症患者与健康对照组在人口统计学、临床特征及烟酸皮肤潮红反应评分方面的差异，同时分析了炎症标志物与临床症状之间的关联。研究结果为深入理解精神分裂症的病理机制提供了若干重要见解：（1）与健康对照组相比，患者的IL-6、TNF-α和IFN-γ血清水平显著升高……

结论
总之，慢性精神分裂症男性患者同时存在外周促炎细胞因子水平升高和烟酸敏感性下降的现象。升高的IFN-γ水平与减弱的烟酸皮肤潮红反应之间存在独立关联，这表明炎症失衡可能与该表型特征的形成有关。这些发现进一步支持了免疫功能紊乱在慢性精神分裂症病理机制中起重要作用的观点，同时也为探索抗炎治疗的可能性提供了依据。

临床试验
不适用。

作者贡献声明
杨曼：撰写初稿、资金筹集、数据整理、概念设计。侯杰：数据整理、概念设计。杨海东：数据整理、概念设计。袁雪：数据整理。严丽娜：数据整理。史强：正式数据分析。田青：审稿与编辑、撰写初稿、概念设计。张晓斌：审稿与编辑、资金筹集、概念设计。

出版许可
不适用。

伦理审批与参与同意
我们声明所有人类实验均遵循《赫尔辛基宣言》进行，所有程序均在受试者充分理解并书面同意的情况下实施。所有实验方案均获得了连云港市第四人民医院伦理委员会的批准。所有参与者及其法定监护人均已签署知情同意书。所有研究方法均符合相关指南与规定。

作者贡献
张晓斌、田青、杨曼和侯杰负责研究设计、统计分析及论文撰写。史强负责实验室分析工作。杨海东和袁雪负责患者招募、临床评分及样本采集工作。所有作者均参与了研究，并对最终稿件进行了审核与确认。

关于写作过程中生成式AI及AI辅助技术的声明
人工智能工具仅用于简单的语言编辑（如语法和风格检查）。所有的科学内容、解读及结论均由作者亲自完成。

资金支持
本研究得到了以下项目的资助：苏州市情绪障碍临床医学中心（项目编号Szlcyxzx202109）、苏州市重点实验室（项目编号SZS2024016）、苏州市重大疾病多中心临床研究项目（项目编号DZXYJ202413）、江苏省卫生健康委员会指导项目（项目编号Z2023074）、连云港市卫生健康委员会青年科技项目（项目编号QN202310）以及连云港市……

利益冲突声明
作者们不存在任何利益冲突或潜在的利益冲突需要声明。

致谢
我们感谢所有参与本研究的受试者。
杨曼 | 侯杰 | 杨海东 | 袁雪 | 严丽娜 | 史强 | 田青 | 张晓斌