综述：组织形成中的生物物理力

《Seminars in Cell & Developmental Biology》：Biophysical forces in tissue formation

　　

摘要

组织的发育与再生是由生化信号传导机制与生物物理力量在分子、细胞及组织层面上的动态相互作用所调控的。包括细胞骨架张力、细胞外基质（ECM）的硬度与粘弹性、流体剪切力以及静水压力在内的机械信号，并非仅仅是生长过程中的被动产物，更是调控细胞命运、极性以及形态发生的主动因素。通过整合素和钙黏蛋白介导的黏附作用、RhoA–ROCK收缩机制，以及YAP/TAZ和β-连环蛋白等机械敏感通路，细胞能够感知并产生力量，从而协调集体迁移、顶端收缩、趋同延伸、分支形态形成以及器官原基的自组织过程。越来越多的证据表明，ECM重塑、核机械转导以及组织尺度上的大分子流动是决定组织结构、器官架构以及干细胞分化的重要因素。本综述总结了目前关于机械力量如何塑造发育与再生的研究进展，重点阐述了通过机械化学反馈回路以及ECM微环境对细胞、组织及器官行为的调控机制。理解物理力量如何与基因调控网络相互作用，对于揭示发育设计原理以及构建功能性组织与类器官具有至关重要的意义。

引言

组织形态发生是一种生物过程，其驱动因素既包括源于细胞行为变化的内部力量，也包括由细胞外基质或邻近组织所带来的外部环境力量[1]。这些力量并非生长的被动结果，而是主动调控着从单个细胞到整个组织的细胞分化、迁移以及空间排列。诸如肌动蛋白-肌球蛋白系统产生的张力、ECM的硬度、细胞间黏附以及流体剪切应力等机械信号，会影响细胞的形状与极性，调控包括YAP/TAZ、整合素-黏着斑以及平面细胞极性在内的信号通路，进而引导大规模的组织重塑。这些物理力量与形态发生梯度及遗传程序相结合，能够确保稳定的组织结构以及有序的三维器官形成[2]、[3]、[4]。因此，组织力学与生化信号之间的相互作用共同调控着器官的发育与组织的形态发生。

在细胞层面，机械力量通过特定的结构与通路转化为生化信号。YAP/TAZ和β-连环蛋白等机械转导因子会将这些输入信息与形态发生梯度相结合，将机械应变与决定细胞命运的转录程序联系起来[5]、[6]、[7]。ECM本身是一种动态且具有导向性的基质，其在发育过程中会不断改变硬度、粘弹性及拓扑结构，通过力量生成与重塑的循环反馈，影响细胞行为及组织结构形成[8]、[9]。

在组织与器官层面，流体流动、压力梯度以及差异性黏附作用会提供更高阶的机械约束，从而协调形态发生过程。血流动力学会影响心脏的发育[10]；纤毛驱动的流体流动会形成左右不对称性[11]；局部压力则会调节管腔膨胀及上皮细胞的极化状态[12]。这些力量在黏附力与收缩力的平衡作用下共同作用，使得组织具备类似软物质的特性，从而实现自组织与稳定的结构形成[13]。在干细胞系统中，类似的物理原理也影响着干细胞的命运转换，其中基质弹性、几何限制以及核变形都会决定细胞的发育方向[14]。综上所述，越来越多的证据表明，物理力量是组织形成与再生能力的关键调控因素，这也使得机械生物学成为连接发育生物学、干细胞工程以及基于类器官的再生医学的统一框架（见表1）。

以往的综述已经广泛探讨了组织发育中的形态发生力量、机械化学反馈机制以及干细胞机械生物学相关内容，但这些研究往往分别置于发育生物学或机械生物学的独立框架之下。在本综述中，我们将这些概念整合为一个涵盖分子、细胞、组织及器官层面的统一多尺度框架。我们特别将细胞机械感知通路，包括整合素信号传导、细胞骨架重塑以及核机械转导，与神经管折叠、肠道延长以及分支形态形成等大规模形态发生过程联系起来。此外，我们还把这些机械生物学原理应用于成体干细胞的再生过程以及疾病背后的病理机制研究。最后，我们探讨了针对纤维化与癌症等病理状态下机械转导通路的疗法，从而为理解发育力学、再生过程以及疾病进展之间之间的关系提供更广阔的转化视角。

章节节选

内在生物物理力量——细胞骨架收缩与组织重塑

细胞骨架收缩是驱动器官发育过程中机械力量形成的关键机制。由丝状肌动蛋白与非肌肉型肌球蛋白II构成的肌动蛋白-肌球蛋白网络是这一过程中的主要执行者，它通过ATP依赖的肌动蛋白丝滑动产生收缩张力。为了同步调整细胞的形状、黏附状态以及组织结构，细胞骨架收缩会受到时间和空间的调控。在上皮细胞的顶端表面，会出现脉冲式的

ECM力学与组织结构形成

ECM是一种动态且具有指导意义的微环境，它能够整合生化信号与生物物理信号，从而在发育过程及组织稳态状态下调控细胞行为。除了其分子组成之外，ECM的机械性质也会对细胞的命运决策、形态发生过程以及组织结构形成产生深远影响[47]。基质硬度在引导组织形态发生过程中起着至关重要的作用。ECM的局部硬化会促使上皮细胞发生折叠、分支形态形成等

神经嵴细胞的迁移

在脊椎动物发育过程中，神经嵴细胞是一类具有高度迁移能力的多能细胞，它们的迁移过程是化学信号与机械力量相互作用的成果，这种相互作用使得它们能够进行长距离的集体迁移。在头部神经嵴细胞开始迁移之前，由于平面细胞极性所引发的趋同延伸作用，头部中胚层的硬度会先增加[78]。由于神经嵴细胞位于外胚层与中胚层之间，这种

干细胞分化中的生物物理力量

干细胞能够感知其所在微环境的机械性质，包括基质硬度、几何限制、地形特征、细胞间及细胞与ECM间的黏附作用以及剪切力，然后通过YAP/TAZ信号传导等机械转导通路，将这些信号转化为特定细胞类型的转录程序。经典实验表明，仅基质弹性就能使间充质干细胞向神经细胞、肌细胞或骨细胞方向分化，这说明硬度也是一种具有指导意义的信号

细胞集体迁移中的领头者与跟随者动态

细胞集体迁移是器官发育过程中的一个基本现象，它使得细胞群体能够协同移动，并相互影响彼此的行为。集体迁移有助于保持细胞间连接以及组织的完整性，从而使细胞能够在整个群体范围内整合生化信号与机械力量[128]。较为典型的例子包括果蝇的造血微环境形成[129]、斑马鱼侧线原基的迁移[130]，以及多种生物体内的分支形态形成过程

细胞分选与组织分离

在胚胎发育过程中，细胞需要彼此分选并自我组织，从而形成不同的胚层、器官及组织。一项针对非洲爪蟾胚胎的经典研究显示，来自不同胚层的离散细胞混合物能够自发重新聚集，并分离成对应于内胚层、中胚层和外胚层各自命运的区域[152]、[153]。目前尚未完全阐明这一分选与分离过程的机制。为了解决

再生过程中ECM的重塑

ECM是一种动态且功能多样的网络，它不仅为组织提供结构支撑，还会传递关键的生化与生物力学信号，从而在组织维护与修复过程中调控细胞行为[8]。在组织受到损伤后，ECM成分会迅速被蛋白酶介导而发生特异性降解。包括MMP2、MMP9和MMP14在内的基质金属蛋白酶，以及丝氨酸蛋白酶和组织蛋白酶，都会被快速激活，从而降解关键的结构成分

未来展望

尽管在机械生物学领域已经取得了显著进展，但如何在不同尺度上将物理与力学因素与具体的发育结果联系起来，这一问题仍存在诸多空白。目前的研究方法往往依赖于静态的形态学观测或间接的机械敏感标记物，这凸显出在体内进行实时、多维度力量测量的必要性。

为了解决这一难题，人们已经开发出了多种实验方法，用于定量测定各种机械参数。在

结论

生物物理力量作为基本的发育信号，与生化及遗传程序相互配合，共同调控形态发生、组织稳态以及再生过程。在各种模型系统以及人工构建的环境中的研究表明，细胞会持续感知、产生并响应包括基质硬度、细胞间张力、核变形以及流体动力学在内的各种机械与物理信号，从而形成稳定的组织结构并决定细胞的命运。随着新的

资金支持

本研究得到了中国医学科学院对Yuval Rinkevich的资助，以及北京市自然科学基金（编号QY25421）对Liling Wen的资助。

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知利益冲突或个人关系。

Lei Xia|Anish Ashok Adpaikar|Liling Wen|Yuval Rinkevich

中国医学科学院再生生物学与医学研究所，北京，中国