《Seminars in Diagnostic Pathology》：Not in the Classification: Odontogenic hamartomata and allied lesions: can we find clarity at the interface of development and neoplasia?
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牙源性病变可因其临床表现和组织学特征的多样性而使诊断病理学家面临不确定性。尽管大多数牙形成装置在牙形成完成后退化，但许多个体的颌骨内及覆盖的牙龈黏膜中仍残留有少量上皮和间充质成分。这些发育性残留可产生一系列病变，从反应性/炎性病变到错构瘤，再到肿瘤性病变。这种
牙源性病变可因其临床表现和组织学特征的多样性而使诊断病理学家面临不确定性。尽管大多数牙形成装置在牙形成完成后退化，但许多个体的颌骨内及覆盖的牙龈黏膜中仍残留有少量上皮和间充质成分。这些发育性残留可产生一系列病变，从反应性/炎性病变到错构瘤，再到肿瘤性病变。这种多样的病因发病机制并未导致离散的诊断实体，而是一系列重叠的临床表现和组织学特征，使得明确诊断具有挑战性。这一病变谱系及其相互关系长期以来一直是口腔病理学文献讨论的主题，由于对于这些病变生物学潜能的理解所提出的许多问题仍未解决，导致其诊断特征持续存在模糊性。在本文中，研究人员将概述与两种定义不清且理解不足的上皮性和间充质性牙源性病变相关的已发表文献，这两种病变分别常见于牙龈和未萌出牙的牙冠周围。研究人员旨在为两种描述不清的实体——牙源性牙龈上皮错构瘤（OGEH）和牙源性滤泡性错构瘤（OFH）提供更清晰的诊断标准，同时承认存在的病变谱系及无法确保诊断确定性的情况。此外，研究人员简要回顾了在理解发育性牙瘤和成釉细胞纤维牙瘤（ameloblastic fibro-odontoma）相互关系方面的最新进展，以期提出有助于在该领域提高诊断确定性的有用特征。
引言（Introduction）：人类牙列的发育是一个复杂、高度协调的过程，始于宫内并持续约二十年。牙形成基于诱导性共依赖过程，由精细的基因表达模式调控，决定牙的位置、形态及硬组织形成。牙形成完成后，牙形成组织大部分退化，但上皮和间充质残留存在于牙龈软组织和颌骨中，可产生从反应性病变（多为炎性病因）到错构瘤再到牙源性肿瘤的病变。关键问题包括：何时发育性残留过度足以诊断为错构瘤或肿瘤？这些病变应视为基于形态和位置的离散实体，还是基于病因的连续谱（从反应性到错构瘤再到肿瘤）？术语“错构瘤”虽被广泛但有时不精确地使用，理论上应起源于发育期，但许多病变在成年后出现，提示创伤或炎症等因素可能重要，使得在缺乏详细分子水平特征时难以可靠区分发育性病变/错构瘤与肿瘤。
颌骨牙承托区域的错构瘤型病变（Hamartomatous-type lesions of tooth-bearing region of the jaws）：错构瘤术语于20世纪初引入，以区分肿瘤与发育异常。牙源性错构瘤可为骨内或骨外，影响牙龈组织和牙囊，可能干扰牙萌出。除牙瘤（最常见的牙源性错构瘤）外，其他牙源性错构瘤病变定义不清，在科学文献中关注不足，使用不同非广泛接受的术语导致认识不足，且难以与组织学相似的牙源性肿瘤鉴别，可能导致误诊。牙源性错构瘤起源于发育期，应在牙发育期间或稍后发生，且不应与局部刺激相关，但许多病变不符合此分类。
明确的牙源性错构瘤（Well-established odontogenic hamartomata）：牙瘤虽技术上分类为牙源性肿瘤，但是最常见且特征最明确的牙源性错构瘤，为混合性病变，含间充质和上皮成分。根据病变成熟度，存在不同量的牙硬组织（釉质、牙本质和牙骨质），排列无序（复杂牙瘤）或有序（复合牙瘤）。诊断通常直接，但未成熟牙瘤需与成釉细胞纤维瘤（无硬组织时）、成釉细胞纤维牙瘤（仍存在成釉细胞样上皮时）和原始牙源性肿瘤鉴别，以避免过度治疗。
定义不清的牙源性错构瘤（Poorly defined odontogenic hamartomata）：其他牙源性错构瘤（OH）被视为非肿瘤性病变，缺乏真性肿瘤的持续生长能力，特征为牙源性上皮细胞与受影响区域其他组织异常混合。但存在争议，部分学者认为某些病变并非独立实体，而是其他明确牙源性肿瘤谱系的一部分。两个公认的OH实体：牙源性牙龈上皮错构瘤（OGEH）和牙源性滤泡性错构瘤（OFH）。
牙源性牙龈上皮错构瘤（OGEH）：OGEH是一种罕见的牙源性上皮性病变，影响牙龈组织，被认为起源于牙板残余，曾被称为“牙板瘤”。其他可能来源包括Hertwig上皮根鞘、残留成釉器和表面上皮基底层。1968年由Baden首次描述，至发表时英文文献中仅14例报道（包括4例为回顾性发现的小上皮岛，可能仅为牙源性装置残留而非真性OGEH）。OGEH通常影响成年患者（>35岁），女性居多，可能对特定触发因素（如长期牙周炎症或创伤）产生反应，激活休眠的牙源性剩余并刺激其增殖，支持该假说的证据包括有蒂OGEH、部分病变中存在炎性细胞浸润以及缺乏儿童病例。临床上，OGEH常类似反应性病变，常见诊断为反应性龈瘤或纤维上皮息肉，好发于上颌或下颌牙龈，表面覆盖完整黏膜，但溃疡可能继发于创伤。多数病例局限于软组织，但骨受累也可能。组织学上，OGEH特征为纤维间质中散在分布的上皮巢、条索或条带，病变可无包膜或有假包膜。上皮细胞排列2-3层，外周细胞呈立方状至柱状，中央细胞紧密排列呈卵圆形至多面体形。可发生鳞状化生和透明细胞分化，钙化可能存在。治疗为局部切除，无复发报道，不支持根治性治疗。
鉴别诊断（Differential diagnosis for OGEH）：OGEH需与组织学相似的牙源性肿瘤鉴别，最重要的是外周成釉细胞瘤（PA）和外周牙源性纤维瘤（POdF）。PA表现为无痛、有蒂、质硬的外生性肿块，表面光滑或颗粒状，无放射学骨受累证据（除浅表凹陷）。组织学上PA类似经典成釉细胞瘤，常见滤泡型（栅栏状柱状基底细胞和星网状层）和棘皮瘤型。滤泡型和丛状型排列有助于鉴别（OGEH中未见），BRAF
V600E突变状态可确诊PA。但棘皮瘤型PA与OGEH鉴别极具挑战性，主要区别在于OGEH呈结节状生长，与黏膜上皮无连续性，而PA呈浸润性生长且常与表面上皮连续。其他特征如外周上皮细胞栅栏状极化（Vickers和Gorlin标准）有助于PA诊断。POdF被视为中央性牙源性纤维瘤的软组织对应物，但其错构瘤性或反应性起源存在争议，部分学者认为OGEH和POdF为同一病变。POdF临床上常表现为牙龈外生性有蒂结节性肿块，组织学特征为成纤维细胞增生在纤维性间质中，含不等量牙源性上皮，伴或不伴钙化（牙本质样、牙骨质样或骨样），约38%-60%病例有钙化，高于OGEH报道（仅3/14例有钙化，其中2例为尸检偶然发现）。POdF复发率19%-50%，可能支持其肿瘤性质，但更可能提示不完全切除，OGEH无复发报道。发病率不同，POdF高峰在2-4个十年，OGEF在5个十年。
诊断标准（Diagnostic criteria for OGEH）：（1）临床明显病变：偶然发现于其他标本（如肿瘤切除）中的病变应视为牙板残余。（2）通常病变发生于牙发育期期间或稍后。（3）病变局限于牙龈，无表面上皮起源证据，无明确成釉细胞瘤分化。（4）无BRAF V600E突变。
牙源性滤泡性错构瘤（OFH）：术语“牙源性滤泡性错构瘤”用于描述一种滤泡结构类似扩大的牙囊的病变，但伴有明显上皮增生和间充质浓缩。OFH是一种罕见报道的牙源性病变，表现为良性畸形，组织学上由排列紊乱但成熟的牙源性上皮和间充质成分组成，伴有某种钙化。Philipsen和Reichart在1990年代末首次将其界定为独立实体，强调其与牙源性纤维瘤相似但含滤泡上皮岛。van Heerden报道了与成釉细胞不全症相关综合征的2例相似实体。WHO分类未正式承认OFH为独立实体，常将其归入“错构瘤性牙源性病变”或“牙源性纤维瘤（单纯型）”。尽管仅有少量病例报道，但OFH占据牙源性纤维瘤、牙囊增生和早期/发育性牙瘤之间的诊断位置。
牙源性滤泡性错构瘤的特征/特点（Characterization/Features of OFH）：早期特征由Philipsen等描述，报道22例“错构瘤性”牙源性病变导致牙萌出延迟或失败，称为“牙源性巨细胞纤维瘤病（OGCF）”。组织学上OGCF为非包膜性病变，含粗胶原纤维和增生性上皮条索及岛，间质中可散在分布大的星状多核巨细胞。Yonemochi等添加了黏液样外观、萎缩性成釉细胞成分和钙化物质（从釉质样和牙本质样到骨样）等特征，并将其称为“牙源性牙冠周围错构瘤”。临床表现为病变可阻碍牙萌出，常见于萌出牙的牙囊中，多累及磨牙，下颌较上颌常见，患者年龄较年轻（7岁至4个十年）。其他病例与综合征相关，特别是成釉细胞不全症。放射学和组织学特征显示为单房性牙冠周围病变，内含钙化团块，软组织成分由致密结缔组织衬以柱状上皮细胞（类似缩余釉上皮），钙化部分为不规则嗜酸性钙化，部分呈同心圆状嗜碱性钙化，牙源性上皮岛具有透明细胞特征。
鉴别诊断（Differential diagnosis for OFH）：OFH与牙源性纤维瘤（OdF）的明确区分具有挑战性。OdF临床表现为裂口样表面凹陷，放射学显示中央受累，且很少与阻生牙相关。而OFH常与阻生牙呈滤泡/牙冠周围关系。在钙化丰富时，需与钙化上皮性牙源性肿瘤（CEOT）鉴别，淀粉样物质的存在支持CEOT。由于牙源性剩余在牙囊中常见（尤其是年轻患者），主要挑战是区分扩大的牙囊与OFH。此外，围绕阻生牙牙冠的病变常有相似组织学特征，需与多发性钙化性增生性牙囊鉴别。第5版WHO分类将多核巨细胞纳入成釉细胞纤维瘤间质特征谱系，使问题复杂化。OFH具有非肿瘤性行为，需进一步认识，但问题在于其是否可归为发育性牙瘤的变异或独立错构瘤实体。
诊断标准（Diagnostic criteria for OFH）：（1）存在于扩大的滤泡空间/牙囊，术中无囊肿报告。（2）干扰牙萌出。（3）无骨膨胀证据。（4）含不同比例牙源性上皮岛（可显示鳞状化生）和钙化，但无明确牙体硬组织（牙本质或釉质）。（5）应为孤立性，若为多发性，则优先诊断为多发性钙化性增生性牙囊。（6）无淀粉样沉积证据。
其他处于错构瘤和肿瘤边界上的病变（Other lesions on the boundary of hamartoma and neoplasm）：成釉细胞纤维牙本质瘤和纤维牙瘤（Ameloblastic fibrodentinoma and fibro-odontome）：成釉细胞纤维牙瘤（AFO）长期以来被认为是混合性牙源性肿瘤中最具争议的实体之一，因其临床、放射学和组织病理学特征与真性肿瘤或错构瘤重叠。自2017年起，AFO和成釉细胞纤维牙本质瘤（AFD）常被解释为发育性牙瘤谱系的一部分而非独立肿瘤实体。然而，临床、病理和分子证据显示AFO生物学异质性，单纯错构瘤解释不足以涵盖其行为范围。许多AFO发生于儿童和青少年，表现为与未萌出牙相关的边界清楚病变，呈惰性生长，支持发育性病变。但该模式无法解释部分病例的膨胀性生长、明显骨破坏、复发或需要广泛手术，这些更符合肿瘤过程。分子数据进一步支持异质性：在成釉细胞纤维瘤-AFO谱系的间充质成分中检测到拷贝数改变，而牙瘤中缺失；MAPK通路激活突变（特别是BRAF p.V600E）在包括AFO在内的良性混合性牙源性肿瘤亚群中被检测到，表明克隆性增殖。此外，存在恶性对应物（如成釉细胞纤维牙肉瘤）常起源于先前诊断的良性混合性牙源性肿瘤（包括AFO），支持肿瘤连续谱，若严格将AFO归类为错构瘤则产生矛盾。这些发现支持AFO包含发育性牙瘤和真性牙源性肿瘤的生物学谱系模型，需要整合临床病理学和分子研究以完善分类标准。
讨论（Discussion）：本文讨论了口腔病理学家常见但难以归入既定诊断类别的几种病变，并尝试提供诊断标准。将具有重叠临床、影像学和组织学特征的颌骨病变稳健地分配到特定疾病类别是长期挑战，尤其错构瘤与肿瘤的区分极为困难。错构瘤经典定义为非肿瘤性发育性病变，由受影响部位成熟组织无序增生组成，但生物学潜能各异。理论上，此类病变起源于个体生长期，受正常生长控制，但许多明确错构瘤（如肺和乳腺错构瘤）在成年患者中临床表现，超出发育期，这给术语一致使用带来问题，除非接受这些异常可从头发生在成人，或允许局部组织环境改变导致现有畸形内增生刺激，从而在成年期出现临床明显病变（与炎症/反应性病变重叠）。正常情况下外的增殖能力则提示肿瘤过程。这些广泛问题与理解牙形成装置残留产生的病变相关。明确错构瘤（牙瘤）通常易于诊断，多在发育起源的年龄范围内（前3个十年）临床表现。但小的、临床不明显的牙源性间充质和上皮残留在颌骨和牙龈组织中非常常见，由此产生的病变分类更具挑战性，尤其在慢性炎症几乎普遍存在的背景下。假设源自这些残留的病变在更宽的年龄范围内被识别。牙龈中含牙源性上皮的病变流行病学特征更接近已确立的牙龈反应性/炎性病变。OGEH多数病例报道于35岁以上成人，炎症是常见组织学特征，部分病例有蒂，提示反应性性质，最符合牙源性残留的反应性增生而非真性错构瘤。因此，研究者建议此类病变不应称为错构瘤，而应视为发育性残留。区分的实际重要性有两方面：（1）避免过度诊断无临床意义的发育性残留，即使发育性残留范围广泛，也不一定是错构瘤或肿瘤，在最终诊断中必须考虑两种可能性。（2）明确哪些病变是真正的肿瘤（可能需要更广泛治疗以降低复发风险）、哪些是错构瘤（可保守处理）以及反应性/炎性过程的重要性（应处理以降低复发风险，但不应促发更广泛治疗）。此外，随着对牙源性病变分子特征的理解增加，可能开发出更可靠的区分标志物。新兴分子数据开始提供客观标志物，如BRAF
V600E突变在牙龈病变中的存在指向外周成釉细胞瘤诊断，而非鉴别诊断中的其他病变。此类分子诊断在许多诊断服务中尚不常规可用，但将来可能改善。
结论（Conclusion）：源自牙形成装置残留的病变谱系给诊断病理学家带来分类问题，尤其在发育性残留与炎症刺激同时存在时。在牙源性病理学中，明确错构瘤（如牙瘤）和肿瘤（如成釉细胞瘤）已充分理解，但本文描述的几种病变不符合任一类别标准。在此类情况下，安全诊断实践的基本原则必须指导研究人员向转诊外科医生传达对这些病变可能行为的理解。同时，继续寻找合适的诊断类别。
