《Seminars in Nuclear Medicine》：FAPI PET-guided tumor volume delineation for radiotherapy planning: A comprehensive review across solid tumors
准确的实体肿瘤大体肿瘤体积（GTV）勾画是放射治疗（RT）计划中至关重要但易出错的环节。传统影像学检查及[1?F]氟代脱氧葡萄糖（[1?F]FDG）正电子发射断层显像/X线计算机断层成像（PET/CT）受限于肿瘤-本底对比度低及非特异性炎症摄取的局限。1?F/??Ga标记的成纤维细胞激活蛋白抑制剂（FAPI）PET通过靶向肿瘤微环境中的癌症相关成纤维细胞（CAFs），提供了一种生物学特性独特且潜在更优的替代方案。本综述汇总了多类实体瘤的现有证据，强调其与常规影像及[1?F]FDG PET相比，在优化大体肿瘤体积勾画、完善分期及降低观察者间变异方面的潜力。尽管FAPI PET常可改变靶区体积及放疗计划，但现有证据受限于样本量较小的回顾性研究为主，且缺乏组织病理学验证或长期临床结局数据。目前，FAPI PET应被视为一种补充性影像学工具，在特定临床场景中具有特殊价值。未来仍需开展前瞻性多中心研究，以确立标准化分割方法，并明确优化的靶区勾画是否能转化为患者生存获益。
引言
放射治疗是现代肿瘤学的基石，超过半数癌症患者在病程中需接受根治性或姑息性放疗。其核心目标是在杀灭所有肿瘤组织的同时，最大限度减少邻近正常组织的照射剂量，从而降低治疗相关毒性。调强放疗（IMRT）、立体定向消融放疗（SABR）、容积旋转调强放疗（VMAT）及质子束治疗等技术的发展显著提升了剂量雕刻的精准度，但这些技术优势完全依赖于上游靶区勾画的准确性——即便是最先进的照射系统也无法弥补不精确的大体肿瘤体积（GTV）定义带来的缺陷。靶区勾画是放疗计划流程中最关键且最易出错的步骤之一，研究人员通过横断面影像定义GTV、临床靶体积（CTV）及计划靶体积（PTV）。一项纳入119项勾画研究的系统评价显示，GTV与CTV定义的观察者间变异（IOV）是放疗中持续存在的不确定性来源，其变异程度直接影响剂量学结果及局部肿瘤控制率。这种变异主要源于常规解剖影像（CT及磁共振成像（MRI））在界定生物学意义的肿瘤边界时的固有局限：仅依靠形态学特征难以区分存活肿瘤、瘤周水肿、反应性炎症、阻塞性肺不张后改变及正常软组织。例如在肺癌中，同一例合并阻塞性肺炎的患者由7名独立放疗医师勾画的GTV在肿瘤-肺不张界面处差异可达19 mm，这种不一致直接导致肿瘤漏照或正常组织不必要照射。
[1?F]FDG PET/CT的整合是放疗计划的重大进展，其通过提供肿瘤葡萄糖代谢的功能信息，识别CT不可见的高代谢肿瘤灶，已在头颈部、肺部及食管恶性肿瘤的放疗流程中得到应用，并证实可提升分期准确性及GTV定义质量。然而，[1?F]FDG并非肿瘤特异性放射性示踪剂，其靶向的有氧糖酵解过程也存在于活化炎症细胞、肉芽组织及愈合组织中，导致在阻塞性肺炎、放疗后改变、手术区域及肉芽肿性疾病中出现假阳性摄取。此外，黏液腺癌、低级别胶质瘤、前列腺腺癌及肝细胞癌等糖酵解活性低的肿瘤，以及胰腺导管腺癌（PDAC）等肿瘤细胞/间质比例不利的肿瘤或软组织肉瘤等间叶源性肿瘤，可能因[1?F]FDG摄取不足而无法可靠勾画。肝脏、胃肠道、脑及泌尿系统的生理性高摄取也限制了其在邻近器官肿瘤中的应用。
上述局限的生物学基础在于成纤维细胞激活蛋白（FAP）的特性：这是一种II型跨膜丝氨酸蛋白酶，在正常成人组织中几乎不表达，但在大多数实体瘤典型的反应性促结缔组织增生间质中高度上调，约90%的上皮癌存在此现象。表达FAP的癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过重塑细胞外基质、释放转化生长因子-β（TGF-β）及血小板衍生生长因子（PDGF）等促肿瘤生长因子、促进免疫抑制、支持肿瘤侵袭及血管生成，主动参与肿瘤进展。这种一致的间质生物学特性解释了FAPI放射性配体在多种肿瘤类型中广泛适用性的原因——从PDAC的促结缔组织增生间质到食管癌及头颈部癌的纤维间质，乃至胶质母细胞瘤的反应性间质成分。
FAPI PET/CT在放疗计划中的应用具有充分的机制合理性。CAFs在实体瘤周围形成的促结缔组织增生间质包膜被FAPI PET高保真显影，可精确界定肿瘤浸润的生物学外边界，包括神经周围侵犯区域、黏膜下浸润的肿瘤条索、微转移淋巴结灶及微小肿瘤扩展周围的活性间质。这些区域正是常规解剖影像难以可靠捕捉、且[1?F]FDG PET因肿瘤-间质界面糖酵解活性低或邻近组织炎症假阳性摄取而可能遗漏的区域。此外，肿瘤微环境（TME）中FAP表达区域已知包含生物学侵袭性、缺氧及潜在放射抵抗的肿瘤细胞亚群，提示FAPI定义的靶体积不仅解剖学更准确，且具有更高的放射生物学相关性。FAPI半自动勾画通过将GTV勾画从主观视觉判断转化为客观的放射性示踪剂信号阈值化过程，还有望系统性降低观察者间变异，解决常规放疗计划中最持久的局限性之一。
本综述旨在系统识别、综合并严格评价FAPI PET/CT及PET/MRI在实体瘤放疗计划中的所有现有证据，具体包括：1）表征FAPI成像与传统影像模态相比对GTV及功能肿瘤体积（FTV）定义的影响；2）确定不同肿瘤类型中FAPI基GTV分割的最佳阈值；3）评估FAPI PET导致放疗计划修改的频率及临床意义；4）分析FAPI基勾画降低观察者间变异的潜力；5）明确关键证据缺口及未来前瞻性研究的优先方向。由于放疗对FAPI PET扫描指标的影响已有专门研究，本综述不予探讨。
方法与材料
研究方案采用PICO框架（人群、干预、对照、结局）明确研究问题，聚焦拟行放疗的癌症患者（人群），接受FAPI/FAP基PET扫描（干预），无论是否联合其他影像用于对照（对照）。主要结局为FAPI基PET扫描对影响放疗野的肿瘤体积勾画的影响，次要结局为各类肿瘤最佳自动勾画阈值（基于SUVmax百分比或肿瘤-本底比（TBR）系数）。
文献检索策略方面，研究人员系统检索PubMed/MEDLINE数据库，检索词包括“FAP PET”“FAPI PET”“RT”“radiotherapy”“radiation therapy”“guid”“plan”“Radiotherapy Planning”“radiation oncology”“treatment planning”“target delineation”“tumor delineation”，采用布尔运算符（AND、OR）限定相关研究，不设发表年份限制，检索截止日期为2026年4月，同时追溯纳入研究的参考文献。排除综述、信件、评论及社论，仅纳入英文原创研究。
研究筛选与数据提取过程中，首先筛选标题和摘要评估 eligibility，再对符合条件的研究提取标准化数据，包括研究基本信息（作者、发表年份、国家、研究设计）、患者特征（样本量、肿瘤类型等）、影像学检查参数（示踪剂类型）、影像评估指标（肿瘤体积定义、FAPI及对照组的测量体积）及研究结论。
结果
研究筛选最终纳入17项符合标准的研究，均为观察性设计，累计纳入336例患者。需强调的是，现有证据体量较小、异质性高且以回顾性研究为主，所有结论均需谨慎解读。纳入研究发表于2020至2025年，主要来源于欧洲中心，其次为中国机构及1项多中心研究。单篇研究样本量为7至51例，肿瘤类型涵盖食管癌（5项）、头颈部癌（H&N，3项）、中枢神经系统肿瘤（胶质母细胞瘤/胶质瘤，2项）、腺样囊性癌（ACC，2项）、胰腺导管腺癌（PDAC，2项）、鼻咽癌（NPC，1项）、肺癌（2项）及下消化道恶性肿瘤（1项）。
FAPI示踪剂以??Ga标记化合物最为常用，包括??Ga-FAPI-04、??Ga-FAPI-46、??Ga-FAPI-74、??Ga-FAPI-02/04、??Ga-FAPI-02/46/74及??Ga-Onco-FAPI；近年1?F标记示踪剂占比上升，包括1?F-AlF-NOTA-FAPI-04、1?F-AlF-NOTA-FAPI及1?F-FAPI-42。对照影像模态中，[1?F]FDG PET/CT占9项，增强CT（ceCT）5项，常规MRI 5项，内镜或超声内镜（EUS）2项，11C-蛋氨酸PET/MRI 1项，3项研究采用双示踪剂（FAPI联合[1?F]FDG）方案。
靶区勾画影响方面，FAPI PET/CT在大多数研究中均显示出对GTV或FTV定义的显著影响。食管癌领域的5项研究显示，Zhao等采用??Ga-FAPI-04 PET/CT评估21例患者，发现20%-40% SUVmax阈值下的GTV长度与内镜测量结果最接近，60%-70%阈值则导致体积低估。Wegen等分析32例同步接受??Ga-FAPI-46与[1?F]FDG PET/CT的患者，FAPI基FTV平均值为49.17 mL，显著高于[1?F]FDG的32.82 mL（p=0.002）；FAPI基GTV平均为99 mL，亦高于[1?F]FDG的80.3 mL，且FAPI PET导致3/32例患者放疗计划修改，12/32例患者经双示踪剂评估后分期升级。值得注意的是，既往食管癌[1?F]FDG PET放疗计划研究存在半自动轮廓未包含食管全周而人工勾画通常包含全周的偏倚，Kr?ger等及Zhao等均在方法学中明确规避了这一问题。
头颈部癌的3项研究中，Wegen等比较15例患者的??Ga-FAPI-46 PET/CT与[1?F]FDG PET/CT、MRI及ceCT，FAPI基GTV平均为57.9±33.4 mL，显著高于[1?F]FDG的41.1±29.1 mL及常规影像的39.2±20.3 mL（p<0.01），多学科讨论后10/15例患者采用FAPI基GTV制定计划，5/15例患者分期升级。Syed等评估14例患者，发现TBR×3阈值下的FAPI基GTV平均为67.7±71.68 mL，显著大于ceCT的27.3±64.35 mL，且FAPI高摄取区在部分患者中超出CT定义的GTV边界，提示常规计划可能存在地理漏照风险。
胶质母细胞瘤与胶质瘤的2项研究显示，Windisch等分析13例胶质母细胞瘤患者，发现TBR×7阈值下的FAPI基GTV（37.81±28.43 mL）与MRI基GTV（39.33±29.46 mL）最接近，且在部分患者中覆盖了MRI未显示的肿瘤灶。Long等比较19例胶质瘤患者的1?F-FAPI-42 PET/CT与11C-蛋氨酸（MET）PET/MRI，发现20% SUVmax阈值下FAPI基生物学靶体积（BTV）与MET基BTV及增强T1加权MRI GTV的体积差异最小，两者联合的靶体积可覆盖ce-MRI之外的肿瘤浸润区域。
腺样囊性癌与胰腺癌研究中，R?hrich等纳入12例ACC患者，采用25%-35% SUVmax阈值勾画的FAPI基GTV平均为51.31±37.3 mL，大于常规影像的45.06±42.56 mL，且可显示ceCT及MRI无法识别的神经周围侵犯、跳跃病灶及微小卫星结节，42%的患者分期发生改变。Guberina等的前瞻性研究纳入14例混合瘤种（PDAC、胆道癌、ACC）患者，发现7/8例可评估患者中FAPI基代谢肿瘤体积大于并包绕[1?F]FDG基体积，提示FAPI可改善低/异质性[1?F]FDG摄取肿瘤的放疗计划。
肺癌的2项研究中，Qin等的前瞻性研究纳入51例病理确诊肺癌患者，比较1?F-AlF-NOTA-FAPI PET/CT、ceCT及[1?F]FDG PET/CT，FAPI基GTV平均为59.13±10.26 mL，介于ceCT（66.06±10.65 mL）与[1?F]FDG（56.05±11.08 mL）之间。剂量体积直方图分析显示，FAPI基计划的平均心脏剂量显著低于ceCT计划（969.06±100.36 vs. 1060.86±112.74 cGy，p=0.02），且心脏V10、V20、V30均显著降低；[1?F]FDG基计划的对侧肺平均剂量及V5、V10、V15均显著高于FAPI基计划（均p<0.05），提示FAPI引导计划具有保护危及器官的潜力。
鼻咽癌研究中，Xu等评估21例接受根治性放疗的NPC患者，发现40% SUVmax阈值下的FAPI基GTV（22.29±14.80 mL）与MRI基GTV（34.97±24.38 mL）最接近，但仍存在显著差异，研究人员提出标准化FAPI阈值分割可降低NPC GTV勾画的观察者间变异，但未对此进行客观测量。
其他肿瘤类型中，Qiu等评估FAPI作为生物学引导放疗（BgRT）示踪剂的可行性，该方法通过实时PET信号引导照射束投递，需满足FDA规定的标准化净活度浓度（NNA）及标准化靶信号（NTS）指标。结果显示胰腺癌中NNA-FAPI平均为55.98，是NNA-FDG（20.8）的2倍以上（p=0.0007）；NTS-FAPI平均为20.3，是NTS-FDG（8.43）的2倍以上（p=0.0043），提示FAPI在BgRT中具有应用潜力。
FAPI基GTV勾画的最佳分割阈值方面，多项研究探索了不同SUVmax百分比阈值或TBR截断值，但尚未形成统一标准。Liermann等在复发PDAC中发现TBR×2.0与专家手动勾画一致性最高；Xu等在NPC中发现40% SUVmax最接近MRI基GTV；Long等在胶质瘤中发现20% SUVmax与MET PET及ce-MRI一致性最优；Zhao等在食管癌中证实20%-40% SUVmax与内镜测量匹配，≥60%阈值会低估肿瘤范围；Giesel等在肺癌中报道TBR×3（约相当于40%-50% SUVmax）与CT基GTV相关性最好；Syed等在头颈部癌中发现TBR×3为最佳阈值，更高阈值会低估肿瘤；Windisch等在胶质母细胞瘤中确定TBR×7最接近MRI基GTV。综合现有数据，TBR×2-3（约相当于40%-50% SUVmax）可能是多数实体瘤的合理起始阈值，但最佳阈值可能具有瘤种特异性，受本底摄取、肿瘤FAP表达水平及参照标准影响。
观察者间变异与标准化方面，多项研究观察到FAPI PET基勾画可能降低靶区勾画的观察者间变异。Liermann等正式评估了6名放疗医师对7例复发PDAC患者ceCT手动勾画与FAPI基TBR×2.0自动勾画的一致性，发现自动勾画体积与专家手动勾画均值无显著差异，提示在高难度解剖区域可减少对勾画者个人经验的依赖。R?hrich等报道ACC中FAPI基自动勾画较CT及MRI手动勾画精度更高，且可检测神经周围侵犯等手动勾画变异度高的区域。Xu等提出标准化FAPI阈值分割可降低NPC的观察者变异，但未进行客观测量。需注意，目前仅1项研究正式测量了观察者间变异，且无研究通过组织病理学验证证实变异降低可转化为更准确的肿瘤覆盖，自动分割降低变异并不等同于体积准确性提升。
讨论
本综述显示，FAPI PET/CT可为多种实体瘤放疗靶区定义提供超越传统影像的增量信息，其生物学基础在于靶向TME中表达FAP的CAFs，从而显示低糖酵解活性、可能包含存活、侵袭性及潜在放射抵抗肿瘤细胞的间质区域，这些区域常被[1?F]FDG PET或结构影像遗漏。FAPI PET也被提议用于识别FAP富集、缺氧及活跃重塑的间质构成的放射抵抗亚体积，以实现剂量提升或同步整合推量策略，但尚无研究验证该假说，且既往靶向缺氧及生物学引导剂量提升试验的经验提示需谨慎，因单次时间点PET反映的动态生物学状态可能在分次放疗中发生显著变化。
食管癌中FAPI的应用机制主要与解剖相关，食管后纵隔、胃食管结合部等区域肿瘤边界受呼吸心跳运动干扰，且易被邻近炎症[1?F]FDG摄取混淆，FAPI阈值分析显示20%-40% SUVmax与内镜测量吻合，但需注意内镜仅评估黏膜肿瘤长度，而FAPI还捕获周围间质区，且半自动FAPI轮廓常不包含食管全周，而人工勾画通常包含，可能影响体积比较；此外，[1?F]FDG PET/CT已常规整合入食管癌放疗计划，FAPI相对于这一成熟方案的增量价值仍需明确。
头颈部癌中FAPI基GTV更大，可能反映头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）显著的促结缔组织增生间质及CAF富集微环境，FAPI高摄取区超出CT-GTV边界的现象提示CT计划可能低估沿神经路径的肿瘤扩散。ACC可能是FAPI成像最具生物学合理性的适应症之一，其神经周围侵犯、跳跃病灶及颅内扩展的倾向使常规MRI也难以准确评估，而神经组织极低背景FAP表达提供了高对比度，但FAPI阳性神经周围发现是否代表需纳入GTV的存活肿瘤或微观病变周围的反应性成纤维细胞改变仍不明确。
PDAC的特征性促结缔组织增生间质占肿瘤质量的80%-90%，主要由表达FAP的CAFs构成，是FAPI成像生物学依据最强的瘤种。局部复发PDAC中，术后及放疗后纤维化使形态学影像可靠性下降，而存活肿瘤活跃间质重塑产生的FAPI信号可真正鉴别治疗相关改变。
中枢神经系统肿瘤的生物学背景不同，FAP由反应性星形胶质细胞、间充质基质细胞及侵袭性胶质瘤细胞表达，而非经典CAFs，血脑屏障也造成不同于上皮性肿瘤的本底环境，胶质母细胞瘤需要更高阈值（TBR×7）可能与此相关。尽管FAPI定义体积在部分患者中覆盖了钆增强MRI未显示的病灶，但其临床意义仍不确定，胶质母细胞瘤常在增强边缘2-3 cm内复发，既往FET PET引导计划也未显示临床获益，提示需谨慎解读FAPI在该领域的价值。
肺癌中FAPI最有潜力的应用可能是区分存活肿瘤与阻塞性肺不张或肺炎，这是CT及[1?F]FDG PET的已知局限，肺不张及炎症组织CAF驱动的FAP表达低于肿瘤间质，因此FAPI可提供更清晰的肿瘤边界，其降低心脏及肺剂量的数据为目前综述中最有力的危及器官保护证据。
鼻咽癌以MRI为参照标准，40% SUVmax阈值下FAPI基GTV显著小于MRI基体积，需警惕体积缩小可能增加地理漏照风险；阈值分割可能降低观察者变异，但一致性提升不代表准确性提高。
FAPI作为BgRT示踪剂的探索是概念上全新的方向，需示踪剂在靶区内均匀且高强度摄取，其在胰腺癌中显著优于[1?F]FDG的NNA及NTS值解决了该瘤种[1?F]FDG敏感性低的核心障碍，但肝细胞癌中FAPI的环形摄取模式（促结缔组织反应集中于肿瘤包膜而非整个肿块）限制了其在肝脏肿瘤BgRT中的应用，目前仅为可行性数据，临床获益尚未验证。
当前研究的主要局限包括缺乏FAPI基GTV勾画的标准化阈值，现有证据提示TBR×2-3可作为多数上皮性肿瘤的起始参考，但胶质母细胞瘤可能需要更高阈值，且阈值选择受瘤种、间质构成及本底特征影响，缺乏组织病理学验证使阈值确定存在固有不确定性。FAPI阈值分割降低观察者间变异的潜力仅在复发PDAC中得到较强证据支持，但再现性提升不等同于准确性，仍需前瞻性研究验证。
示踪剂从早期??Ga标记化合物向1?F标记类似物的转变具有实际意义，1?F更长的物理半衰期（110分钟 vs. 68分钟）允许更灵活的成像安排，延迟显像时非特异性血管本底清除后，特异性FAP结合持续累积，可获得更佳TBR，目前认为注射后60-90分钟的影像在特异性结合与本底平衡上最优，但尚未针对不同瘤种及示踪剂系统标准化。
局限、证据缺口与未来方向
现有证据受限于回顾性单中心研究为主、样本量小、方法学异质性高及缺乏长期结局数据，最重要的是尚无前瞻性研究证实FAPI引导放疗计划可改善局部控制、生存或毒性结局。尽管FAPI常改变靶区体积，但这种差异不一定转化为临床获益，甚至可能在不提升肿瘤控制的前提下增加正常组织照射。缺乏组织病理学验证是另一核心局限，无法确认FAPI定义体积是否比常规影像更准确，因此目前FAPI基勾画应被视为“不同”而非“更优”。此外，分割方法、示踪剂类型及对照影像的差异也限制了跨研究比较。未来研究需聚焦于评估临床结局的前瞻性多中心试验、影像及分割协议的标准化，以及以病理学或结局为参照的FAPI体积验证。
结论
现有证据表明FAPI PET在放疗计划的靶区勾画、分期及勾画可重复性方面具有明确优势，目前应视为有价值的补充影像工具，其对临床结局的影响仍需前瞻性多中心验证。随着1?F标记FAPI示踪剂的普及及生物学引导放疗技术的发展，FAPI PET有望成为精准放射肿瘤学的重要工具。
