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摘要随着孕前和产前基因检测技术的进步，以及靶向基因治疗技术快速发展并得到监管认可，通过子宫内基因编辑和精准医学手段对遗传疾病进行产前治疗带来了诸多希望。美国食品药品监督管理局（FDA）近期发布的关于基因编辑的监管指南，有望加速针对罕见病和极罕见病的疗法研发与应用。在本综述中，我们
摘要
随着孕前和产前基因检测技术的进步，以及靶向基因治疗技术快速发展并得到监管认可，通过子宫内基因编辑和精准医学手段对遗传疾病进行产前治疗带来了诸多希望。美国食品药品监督管理局（FDA）近期发布的关于基因编辑的监管指南，有望加速针对罕见病和极罕见病的疗法研发与应用。在本综述中，我们总结了子宫内基因编辑和精准医学领域的最新进展，以及有助于未来这些疗法实现临床应用的有利监管环境。此外，我们还探讨了产前基因诊断——包括绒毛取样、羊膜穿刺术和无创产前检测——在识别适合接受子宫内基因及精准疗法的胎儿方面的关键作用。
引言
全球范围内，大约3%到6%的新生儿患有先天性疾病，这些疾病会导致较高的早期发病率和死亡率1, 2。据估计，有24万新生儿在出生后28天内因先天性疾病死亡3。除了带来早期健康问题外，先天性疾病还会在经济成本、心理社会负担以及生活质量等方面给家庭和医疗系统带来沉重压力4, 5。约30%的先天性疾病与遗传因素有关，这凸显出对先天遗传疾病进行产前治疗的巨大潜力6, 7。虽然总体而言，遗传疾病影响着大量人群，但某些特定疾病极为罕见，给疗法的研发和生产带来了经济与实践上的挑战8。美国食品药品监督管理局（FDA）近期更新的监管指南提出了新的“合理机制”审批路径，可能在保障高安全标准的同时，减少罕见病和极罕见病药物审批过程中的部分障碍9。这一不断完善的监管框架为针对罕见病和极罕见遗传疾病开发个性化疗法提供了强大动力。至关重要的是，胎儿正常的发育特征——如较小的体重、具有耐受性的免疫系统、多个器官系统中丰富的祖细胞和干细胞，以及适合非病毒递送平台的独特器官可及性——都为基因和精准医学疗法在产期应用提供了独特的生物学优势，使得产期成为一种极具前景且可能效果显著的干预时机。
章节节选
开展子宫内基因编辑和精准医学疗法的依据
基因疗法越来越多地被用于治疗儿童和成人中的多种疾病10, 11, 12。然而，对于某些特定的先天性疾病，产前基因治疗——包括基因编辑——以及精准医学方法可能具有独特的生物学和治疗优势13, 14。总体而言，开展子宫内基因编辑和精准医学疗法的依据主要有两点。首先，许多遗传疾病在胎儿发育期间就会开始引发不可逆的病理变化，或
产前基因诊断
子宫内基因编辑和精准疗法的可行性，在很大程度上取决于能否在产前识别出致病的基因变异，而且最好能在病理变化出现之前就完成识别，以便及时进行干预。近几十年来，产前诊断技术取得了巨大发展，如今医生们拥有多种侵入性和非侵入性诊断工具，这些工具共同助力在妊娠期间实现精确的分子诊断22, 23，
基因编辑
子宫内基因编辑是指在产期应用基因编辑技术，自CRISPR-Cas技术问世以来，这项技术在应用范围和临床转化方面都取得了飞速发展。简而言之，CRISPR-Cas系统利用引导RNA（gRNA）与Cas酶结合，来识别并修改基因组中的目标序列。该酶能够制造双链DNA断裂，即核酸酶编辑，进而通过细胞的正常机制引发基因改变，
母体经胎盘传递疗法
一种新兴且极具吸引力的产前精准医学策略是让母亲服用治疗药物，这些药物随后会穿过胎盘到达胎儿体内进行治疗。该方法利用胎盘作为天然的生物递送界面，无需对胎儿进行直接操作或介入性治疗即可实现对胎儿的治疗。重要的是，这一策略建立在现有的母婴医学临床模式基础上，这类模式中药物已
当前子宫内基因编辑和精准疗法的发展现状
一些产前精准医学疗法已经开始从实验室走向临床应用，并已在研究性项目中用于患者治疗。目前，酶替代疗法正在被研究用于严重溶酶体贮积症的产前治疗36, 37, 38。这类酶替代疗法最初是获批用于产后治疗的，且已被证明具有安全性。目前的临床试验是通过脐静脉注射将酶替代疗法直接输送到胎儿体内，相关研究已显示出
子宫内基因编辑和精准疗法的安全性问题
将子宫内基因疗法投入临床应用时，必须高度重视胎儿和孕妇的安全问题。这些安全考量涉及三个主要方面：治疗药物本身的安全性（包括基因编辑工具和递送载体）、治疗递送方式的安全性，以及潜在的脱靶基因组修饰可能带来的长期影响。
结论
从该领域日益增多的新研究可以看出，基因编辑和精准医学正在快速发展。子宫内治疗为在疾病病理变化出现之前进行治疗提供了可能。监管要求的逐步完善，再加上产前诊断、可编程分子疗法以及微创胎儿干预技术的不断发展，都有望从根本上改变先天遗传疾病的治疗模式。不过，这一变革
奥利维亚·L·卡茨|卡拉·肯尼迪|娜塔莉·伯杰|纳达·法德尔|威廉·H·佩兰特奥
美国宾夕法尼亚州费城儿童医院胎儿研究中心
