食管与气管重建的再生策略

《Seminars in Pediatric Surgery》：Regenerative Strategies for Esophageal and Tracheal Reconstruction

　　

摘要

患有先天性前肠畸形，包括气管病变或长间隙食管闭锁的儿童，其治疗选择十分有限。即便经过最大程度的手术干预，对于严重的畸形而言，无论是先天性还是后天性的异常，现有的替代方案都难以达到理想效果。组织工程为解决这一需求提供了可能的解决方案。

在食管重建方面，去细胞化细胞外基质支架、肌源性祖细胞与生物反应器预处理相结合的方法在临床前研究中展现了最为广阔的应用前景。至于气管替代，目前仅有针对儿科患者的初步研究，尚无任何方案能在临床前研究中持续取得成功，最佳治疗方案也仍在探索中。这两个领域在向临床应用转化的过程中所处的阶段存在显著差异。气管组织工程在大型动物原位模型中尚未实现一致的安全性与耐久性，其临床应用仅限于少数出于同情而进行的病例，且效果参差不齐，这部分原因在于支架材料及细胞替代策略的使用并不一致。而食管重建则更接近临床应用阶段，目前已有针对成人的分段替代临床试验正在进行，同时在不断发展的大型动物模型中，全层环形替代术也已展现出具有二次蠕动功能的迹象。

儿科患者为组织工程带来了独特的挑战，但同时也具备一些优势，比如更强的组织重塑能力。要缩小当前临床前研究进展与安全临床应用之间的差距，就需要通过严谨的动物模型验证、透明地记录研究中的问题，并保持跨学科的合作。

本文综述了目前利用组织工程技术进行气管与食管重建的各种策略，从支架设计、细胞来源以及血管化等方面分析了现有的临床前与临床研究证据。

引言

干细胞生物学、生物材料科学以及生物制造技术的进步，推动了组织工程构建体的发展，这类构建体能够为那些传统手术方法无法满足治疗需求的患者恢复器官的结构与功能¹。组织工程的最终目标是为患者提供生物相容性替代物，这些替代物不仅要具备与天然组织相同的解剖结构连续性，还要拥有与其相当的生物学与机械性能。在所有与这一领域相关的器官中，气管与食道面临着特殊的挑战：尽管它们的解剖结构看似简单，但实际上在力学性能上十分复杂，功能要求极高，且在儿科外科手术中具有重要意义^2,3。

气管是至关重要的器官，其功能障碍会直接导致死亡。在儿童群体中，先天性气管畸形，包括气管缺如、气管狭窄以及气管软化，的发病率约为百万分之十一。这类疾病往往需要积极的治疗，但无论是先天性的还是后天性的严重气道疾病，可能都无法通过常规治疗方法治愈，即便经过最积极的医学与外科干预，也可能被视为不可逆转的疾病^{3, 4, 5, 6}。

食道的重建同样面临巨大挑战。在儿童群体中，最常见的食道替代适应症是长间隙食管闭锁。传统的重建方法，如胃上提术、结肠移位术以及空肠移位术，虽然能够恢复进食通道的连续性，但并发症发生率较高，且无法复制天然食道的结构与蠕动功能⁷。

组织工程技术已应用于儿童患者体内空腔器官的重建，例如膀胱重建，这表明将其应用于临床在生物学上是可行的⁸。从诸多方面来看，儿童群体特别适合采用再生医学技术来修复各种组织与器官，因为儿童具有更强的组织生长与重塑能力。然而，这一群体也带来了一些独特挑战：所设计的工程构建体必须能够适应孩子数十年的身体生长。此外，要将这些技术推向临床应用，还必须符合严格的监管与伦理标准，尤其是在涉及出于同情目的或首次在人体上开展试验时，如何获得患儿的知情同意是一个极为复杂的问题。

本文总结了目前用于气管与食道重建的组织工程策略（见图1、表1），分析了现有的临床前与临床研究证据，并探讨了儿科外科领域的未来发展方向。

章节节选

解剖结构、功能与生物力学要求

气管是一根半刚性的肌软骨管，从第六颈椎延伸至第四胸椎。婴儿的气管长度约为5厘米，而成人的气管长度可达10至14厘米。气管的前外侧由16至20个C形透明软骨环构成，这些软骨环通过纤维弹性组织相互连接，而气管的后壁则由气管肌构成。这样的结构赋予了气管特定的生物力学特性，而这些特性对呼吸功能至关重要：横向刚性（即

解剖结构、功能与生物力学要求

食道是一条肌肉构成的管道，它是咽部与胃部之间的重要连接结构⁷⁴。

食道的主要功能是将食物推送下去，这一功能依赖于其结构组成与局部肌肉分布之间的协同作用。正是这种协同作用使得食道能够将摄入的食物依次输送通过颈部、胸部以及腹部区域^7475,76。

食道壁由黏膜、黏膜下层、固有肌层以及外膜构成。固有肌层

儿科患者特有的考虑因素

儿童群体在组织工程领域具有与成人患者截然不同的特征。儿童具有更强的组织生长与重塑能力，从理论上来说，这有利于在工程构建体内部实现以宿主自身为驱动的再生过程³⁸。与此同时，这些工程构建体还需要能够适应儿童的长期生长：植入体内的移植物必须能够随着儿童自身器官的生长而相应地发生重塑与扩张，这一要求可持续数十年³⁸。可控的降解机制或许可以

未来发展方向

目前尚未有任何一种策略在临床试验中被证明足以实现持久、功能正常的气管或食道替代，要想让这两类技术走向常规临床应用，还有大量的工作需要完成。尽管这些前肠相关结构的研发处于不同阶段，但它们之间存在诸多相似之处，因此各领域的进展彼此之间也存在相互借鉴的意义。

在气管工程领域，目前的临床前研究证据还不够充分，还需要进一步的研究来

结论

在过去二十年间，气管与食道的组织工程技术取得了显著的发展。去细胞化支架、具有生物活性的细胞群以及生物反应器预处理技术都为这一领域的发展做出了贡献，而将这三者结合使用，是目前实现功能性器官替代最为可行的途径。不过，仍有一些关键难题有待解决，尤其是气管构建体的原位耐久性、与生长过程的适应性，以及长期的功能维持能力等问题

Marta Gazzaneo|Elizabeth F. Maughan|Colin R. Butler|Robert E. Hynds|Marco Pellegrini|Paolo De Coppi

英国伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所发育生物学与癌症系干细胞与再生医学组