综述：重新思考肥胖个体的心血管代谢治疗阈值

《International Journal of Obesity》：Rethinking cardiometabolic therapy thresholds in individuals with obesity

　　

肥胖（obesity）已成为现代心血管（cardiovascular）流行病，数据表明超过十亿人患有此病。世界肥胖联合会（World Obesity Federation）预测，到2035年，超过50%的世界人口将超重或肥胖，估计年经济负担为4.3万亿美元。尽管肥胖与心血管代谢疾病（cardiometabolic disease）之间存在明确且持续的关系，但血脂异常（dyslipidaemia）、高血压（hypertension）和血糖控制（glycaemic control）的治疗阈值仍然锚定在20世纪参考人群上。因此，许多肥胖个体，特别是那些具有内脏肥胖（visceral adiposity）、肝脂肪变性（hepatic steatosis）或胰岛素抵抗（insulin resistance）的个体，在已经表现出早期血管和心肌损伤（early vascular and myocardial injury）时，却符合正常实验室标准。这种生理学与临床阈值之间的不匹配产生了重要的预防缺口（prevention gap）。

传统阈值（Traditional thresholds）
心血管代谢风险（cardiometabolic risk）的主要生物标志物——低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、收缩压（systolic blood pressure）和糖化血红蛋白（HbA1c）——是肥胖弥漫性损伤的替代指标。从机制上，脂肪组织扩张触发异位脂质沉积（ectopic lipid deposition）、线粒体应激（mitochondrial stress）和慢性低度炎症（chronic low-grade inflammation），这些过程即使在缺乏明显代谢紊乱的情况下也促进动脉粥样硬化形成（atherogenesis）。来自前瞻性研究协作组（Prospective Studies Collaboration）的流行病学数据，涉及近90万成年人，显示在调整传统风险因素后，体质指数（body mass index, BMI）每增加5 kg/m²，冠心病（coronary heart disease）风险增加30%，卒中（stroke）风险增加40%。重要的是，脂肪沉积的模式而非仅数量可预测风险。内脏肥胖（visceral adiposity）、血管周围脂肪（perivascular fat）和肝内脂肪积累（intrahepatic fat accumulation）与心血管事件（cardiovascular events）的相关性远强于BMI或全身脂肪。因此，影响全球约25–30%成年人的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease, MASLD），独立于LDL-C、血压和血糖，使心血管死亡风险增加一倍。传统阈值之所以失效，是因为它们从未针对肥胖的代谢场景设计。例如，一位中年患者，LDL-C为2.5 mmol/L且伴有内脏肥胖，按传统标准属于“临界风险”，但机制上处于更陡峭的风险轨迹。

亚临床疾病（Subclinical disease）
现代影像技术揭示，心血管代谢重塑（cardiometabolic remodeling）早在临床疾病显现之前数年就已开始。心脏CT、MRI和正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography, PET）研究持续显示，在未诊断高血压或糖尿病的肥胖人群中，存在心外膜脂肪组织（epicardial adipose tissue, EAT）和血管周围脂肪组织（perivascular adipose tissue）扩张、心肌脂质积累（myocardial lipid accumulation）、向心性重塑（concentric remodeling）和舒张功能障碍（diastolic dysfunction）。非对比CT上可测量的EAT体积独立预测主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events, MACE），并改善超越Framingham或动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD）风险评分的风险区分能力。同样，肝脂肪变性（hepatic steatosis）和升高的心肌甘油三酯含量（myocardial triglyceride content）与舒张期应变受损（impaired diastolic strain）和微血管功能障碍（microvascular dysfunction）相关，即使在年轻成年人中也是如此。因此，MASLD和EAT不应被视为偶然发现，而应作为代谢损伤（metabolic injury）的系统性标志物。这些观察挑战了药物治疗应仅当超过数值阈值时才开始的长期观念。相反，器官水平损伤（organ-level injury）的存在——表现为亚临床动脉粥样硬化（subclinical atherosclerosis）、肝脂肪变性或心肌重塑——本身应触发预防性治疗（preventive therapy）。

药理惰性（Pharmacologic inertia）
现代治疗工具提供了更早干预的强大手段，但药理惰性（pharmacologic inertia）仍持续存在。他汀类药物（statins）早已在LDL-C水平适中的个体中显示出心血管获益。在JUPITER试验中，瑞舒伐他汀（rosuvastatin）治疗正常LDL-C但高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP）升高的参与者，在两年内使主要心血管事件减少44%。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（Sodium–Glucose Cotransporter-2 inhibitors, SGLT2 inhibitors）在伴有或不伴有糖尿病人群中，均显示出对心力衰竭住院（heart-failure hospitalisation）和肾脏疾病进展（kidney disease progression）的持续减少效应，这些效应很大程度上独立于血糖降低。同时，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（Glucagon-Like Peptide-1 receptor agonists, GLP-1 RAs）带来了显著的体重减轻和心血管保护。SELECT试验纳入17,604名超重或肥胖且已确诊心血管疾病但无糖尿病的成年人；司美格鲁肽（semaglutide）2.4 mg每周一次，在33个月的中位随访期内，使主要不良心血管事件发生率降低20%（HR 0.80, 95% CI 0.72–0.90）。中介分析（mediation analyses）表明，这种获益仅有约一半可由体重、血脂或血压的降低来解释，提示存在额外的血管或抗炎机制。尽管有这些令人信服的证据，但仅有不到20%符合条件的肥胖个体接受药物减重或代谢治疗。临床惰性（clinical inertia）持续存在，是因为过时的观念认为仅靠生活方式干预就能逆转已建立的代谢损伤。实际上，肥胖是一种慢性、复发性系统性疾病，类似于高血压，需要主动的、终生的生活方式和药物管理，而非偶发的反应性处理。

基于表型的治疗（Phenotype-based treatments）
一种合理的肥胖相关预防框架应整合临床、生化和影像数据，根据表型（phenotype）而非任意数值边界来指导治疗。降脂治疗（lipid-lowering therapy）可在肥胖成年人中启动，只要他们表现出任何亚临床心血管疾病（subclinical CVD）的迹象——升高的冠状动脉钙化评分（coronary calcium score）、增加的EAT体积或肝脂肪变性——无论LDL-C水平如何，治疗目标设为低于1.8 mmol/L。同样，血压目标低于120/80 mmHg可能适用于已显示早期终末器官损伤（end-organ injury，如左心室肥厚（left ventricular hypertrophy）或微量白蛋白尿（microalbuminuria））的肥胖个体。降糖治疗（glucose-lowering therapies），包括SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂，应考虑用于伴有器官损伤或炎症（如MASLD或hs-CRP > 2 mg/L）的糖尿病前期或胰岛素抵抗（insulin resistance）患者。减重药物疗法（weight-loss pharmacotherapy）应被视为心血管预防的重要组成部分，目前适用于BMI ≥ 30 kg/m²或≥27 kg/m²且伴有肥胖相关合并症的个体，亚洲人群可采用更低的BMI阈值。这种表型驱动的方法（phenotype-driven approach）反映了血脂管理的发展历程——从心肌梗死（myocardial infarction）后治疗事件转向早期、主动预防，一旦明确了亚临床动脉粥样硬化与未来心血管风险之间的联系。基于这些原则以及肥胖生物学、心血管影像学和预防性药物治疗领域的新兴证据，提出了一种基于表型的早期心血管代谢干预框架。

当前指南（Current guidelines）
美国心脏协会/美国心脏病学会（American Heart Association/American College of Cardiology, AHA/ACC）和欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology, ESC）现在承认肥胖是一种慢性疾病，但治疗算法仍锚定于来自较瘦人群的LDL-C、血压和HbA1c阈值。BMI、内脏脂肪或肝脂肪变性仍被排除在大多数心血管风险计算器之外。因此，数百万肥胖患者被归类为“中度风险”，从而错失了早期预防的机会。相比之下，当代糖尿病指南已认可SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂用于心血管保护，独立于血糖控制。将这一原则扩展到肥胖，将使预防与构成心血管代谢风险基础的生物学原理保持一致。新兴技术进一步强化了这一论点；例如，AI衍生影像生物标志物（AI-derived imaging biomarkers）、代谢组学（metabolomics）和多基因风险评分（polygenic risk scores）有望完善心血管风险评估。

在当前框架中的定位（Positioning within current frameworks）
所提出的基于表型的模型与当代框架一致，这些框架认识到肥胖作为慢性、系统性疾病的地位，超越了BMI定义。柳叶刀肥胖委员会（Lancet Commission on Obesity）区分了肥胖前期（preclinical obesity）和临床肥胖（clinical obesity），疾病由终末器官受累（end-organ involvement）定义。本文基于这一概念，倡导通过影像和生物标志物在明显功能障碍（overt dysfunction）发生之前进行更早的识别和干预。埃德蒙顿肥胖分期系统（Edmonton Obesity Staging System）同样根据代谢和功能损伤（metabolic and functional impairment）而非仅体重进行风险分层，而欧洲肥胖研究协会（European Association for the Study of Obesity）则强调全面、个性化的照护。这种方法旨在识别和治疗心血管代谢损伤的早期生物学迹象，根据表型而非统计截断值来定制干预措施。

挑战与考量（Challenges and considerations）
降低治疗阈值引发了合理的担忧，如过度治疗（overtreatment）、成本以及体重可能被医疗化（medicalisation）。许多建议的检查，如高级影像、生物标志物分析和新药疗法，仍价格昂贵且未普遍可及。目前，这些方法主要局限于资源丰富的卫生系统，这凸显了需要解决成本、可及性和公平性（equity）问题。因此，未来的实施必须考虑成本效益和可扩展性，尤其要考虑到心血管代谢疾病负担最重的中低收入地区。心血管疾病（cardiovascular disease）每年占全球死亡人数的近三分之一，其中至少四分之一可归因于肥胖和代谢功能障碍。经济模型表明，在高风险肥胖个体中早期启动GLP-1或SGLT2治疗，在5–7年内即可实现成本效益，主要通过减少事件发生来实现。治疗应基于生物学风险（biological risk）而非不加区分地应用。

结论（Conclusions）
心血管代谢预防必须超越静态的数值截断值，转向早期生理损伤（early physiological injury）的证据。将影像学、脂肪分布（adiposity distribution）和炎症标志物（inflammatory markers）纳入风险评估，能够识别出那些按传统标准仍看似低风险但正在遭受不可逆损伤的个体。