《Pharmaceutics》：Cold Plasma-Enabled Interface Engineering and In-Situ Functionalization of Printable Feedstocks in Additive Manufacturing: Mechanisms, Materials, and Applications
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冷等离子体(CP)已成为一种多功能的表面工程技术，能够对材料界面进行精确、非热改性，而增材制造(AM)通过逐层模型个性化治疗改变了现代制造。本综述讨论了冷等离子体技术与增材制造工艺在制药和生物医学应用中的潜在相互作用。研究人员已在多种材料科学应用中研究了CP用
冷等离子体(CP)已成为一种多功能的表面工程技术，能够对材料界面进行精确、非热改性，而增材制造(AM)通过逐层模型个性化治疗改变了现代制造。本综述讨论了冷等离子体技术与增材制造工艺在制药和生物医学应用中的潜在相互作用。研究人员已在多种材料科学应用中研究了CP用于制造前后的表面改性。通过受控表面活化和等离子体诱导化学，CP辅助工艺可以通过产生活性物种并将官能团引入材料表面来增强AM制造模型的层间粘附、表面润湿性、抗菌活性和生物活性。本综述还讨论了等离子体技术在AM中的工程和监管挑战。总体而言，CP代表了一种多功能的表面改性技术，其与AM中使用的材料的相互作用值得进一步研究。
1. Introduction
等离子体作为物质的第四态，可分为非热等离子体（冷等离子体，CP）和热等离子体。CP通过低气压或大气压下电磁场激发产生，包含激发分子、离子、自由基及紫外（UV）光子，能在不改变材料本体性质的前提下修饰表面。CP在药学、医学领域应用广泛，如血液凝固、伤口愈合、微生物灭活及肿瘤治疗。增材制造（AM）通过逐层（LbL）制造实现个性化治疗，但存在层间粘附及表面功能化不足的问题。现有物理方法（如激光加热、红外预热）可能引起聚合物降解，化学方法（如底漆、添加剂）可能引入毒性。CP作为非热、溶剂-free技术，可通过可控产生活性氧/氮物种（ROS/RNS）实现微纳尺度表面改性，并作为预、后或原位处理与AM集成。本综述旨在说明CP不仅是印刷前后表面处理工具，更可集成于印刷过程中，实现从被动LbL制造向主动、数字化、AI辅助制造的转变。
2. Methods
采用结构化文献调查，从PubMed、ScienceDirect、Scopus等数据库检索2000-2025年间出版的相关文献，结合冷等离子体技术（“cold plasma”“non-thermal plasma”“plasma surface modification”等）与增材制造（“additive manufacturing”“3D printing”“bioprinting”等）及应用相关术语，并纳入早期文献提供历史与机理背景。
3. Fundamentals of Cold Plasma Technology
3.1. Principles, Attributes, and Mechanisms
CP通过电子驱动化学而非热加工实现表面改性，主要机制包括生成ROS/RNS、带电粒子及UV光子，诱导氧化、蚀刻、交联、自由基形成、薄膜沉积及接枝。CP可调控药物释放及材料性能，但效果高度依赖于材料、等离子体源及操作参数，存在表面老化、疏水恢复及剂量依赖的降解效应。
3.2. Generation Methods and Devices
等离子体生成方法包括介质阻挡放电（DBD）、电晕放电、大气压等离子体射流（APPJ）等。DBD和电晕放电适用于大面积处理，APPJ可实现局部改性。最新发展如微等离子体阵列和片上等离子体源，旨在提高精度并集成于AM系统。
3.3. Cold Plasma–Material Interaction Mechanisms
相互作用涉及物理（离子轰击、溅射）、化学（自由基形成、官能团引入）、物理化学（交联、聚合）及生物材料相关机制。表面改性受电子能量分布函数（EEDF）及ROS/RNS通量控制。低气压等离子体均匀性优于大气压系统，但后者能量损失更多。表面老化（疏水恢复）和剂量依赖的降解是挑战，需系统性研究建立可靠工艺。
4. Cold Plasma Applications
4.1. Pharmaceutical, Industrial, and Biomedical Applications
CP已用于改性多种药用辅料（如壳聚糖、明胶、聚乳酸），提升表面粗糙度、氧含量、表面自由能、润湿性及结晶性，促进细胞粘附与生物相容性。CP通过ROS/RNS、UV辐射及带电粒子实现抗菌与灭菌，适用于热敏聚合物、药物负载系统及生物材料，但需优化参数以确保抗菌效果且不损害功能。
4.2. Applications Relevant to Additive Manufacturing
CP作为预处理可改善聚合物表面润湿性、界面相互作用及灭菌，尤其适用于生物打印中的水凝胶基生物墨水。CP能增加表面自由能、引入含氧官能团，提升亲水性和溶胀行为。CP预处理还用于原料灭菌，如过氧化氢CP气体联合过氧乙酸（PAA）增强孢子灭活。CP可集成于AM流程，作为预处理、原位处理或后处理策略。
5. Overview of Additive Manufacturing Technologies
5.1. Principles and Extrusion-Based Techniques
AM通过数字模型逐层沉积制造3D物件，常用技术包括材料喷射（MJT）、粘结剂喷射、光聚合（如立体光刻SLA）、粉末床熔融（如选择性激光烧结SLS）及材料挤出（MEX，包括熔融沉积成型FDM、半固态挤出SSE、直接粉末挤出DPE）。CP可在多个阶段集成：预处理、原位处理及后处理。
5.2. Bioprinting
生物打印需使用生物相容性材料（如水凝胶、生物墨水），并控制温度、剪切力、无菌性等。CP作为非热工具，适用于热敏性生物墨水，可提升表面功能化而不损伤细胞。生物打印主要方法包括液滴法、激光辅助法、立体光刻/数字光处理（DLP）及挤出法，适用于软骨、骨、皮肤及血管化组织构建。
5.3. Challenges and Limitations
AM在个性化医药应用中面临材料兼容性、印刷精度、可重复性、标准化及监管挑战。生物打印中细胞存活率、血管化、生物墨水选择及与宿主组织整合问题突出。CP可作为表面改性工具，改善层间结合、抗菌性能及结构完整性，但需克服剂量依赖性降解和表面穿透深度有限的问题。
6. CP Surface Treatments Applied to Printed Constructs
6.1. In Situ Treatments
原位CP处理在沉积过程中或沉积后立即作用于材料表面，实现实时活化、功能化及微生物负荷降低，有利于层间粘附及力学性能提升。常用材料包括PLA、PEGDA水凝胶及氧化石墨烯（GO）墨水，集成DBD、APPJ等源。但效果受基质、等离子体源、气体组成、暴露时间等参数影响，需严格避免热损伤或API稳定性变化。
6.2. Hybrid Device Engineering
混合CP-AM平台需复杂工程设计与工艺验证。典型配置将等离子体源（APPJ、DBD、微等离子体阵列）置于打印头附近，实现同步或顺序处理。关键参数包括操作距离、气体流量、功率输入及热管理。需同步优化打印参数与等离子体参数，并整合自动化设备。
6.3. Post-Processing Treatments
后处理CP直接作用于最终打印件，避免预处理中的表面老化，且更易控制暴露时间与剂量，可实现纳米级表面特征、抗菌涂层及生物活性增强，而不改变本体性质。在组织工程中，CP后处理改善了3D打印PCL/ES支架的细胞活力、PLA支架的成骨细胞活性及PP薄膜的抗凝血性能。但表面改性深度有限，复杂几何形状中均匀性困难。
6.4. Mechanical Insights
CP通过化学功能化（ROS/RNS诱导键断裂与自由基接枝）和物理蚀刻（离子轰击、UV光子）改变表面能、粗糙度及交联程度，影响力学性能。低至中等功率密度有利于功能化，过高剂量则导致降解。需优化沉积-蚀刻平衡以增强拉伸强度、模量及界面结合。
7. Challenges and Opportunities of CP-Treated AM Feedstocks
7.1. Standardization and Process Controls
需要建立标准化协议和稳健过程控制策略，以解决等离子体参数变化与AM工艺复杂性导致的不可重复性。数据驱动工具和机器学习可优化参数，实时监测系统提升过程稳定性。
7.2. Regulatory, Device Certification, and GMC/GMP Compatibility
目前仅少数CP设备获认证（如kINPen MED、SteriPlas、PlasmaDerm等），主要用于治疗和皮肤学，而非AM集成。无专门针对CP-AM混合平台的监管框架。平台需通过GMP、ISO 10993（生物相容性）及ISO 14971（风险管理）等认证，生物打印中细胞富集聚合物可能被视为生物制品或先进治疗药物（ATMPs）。CP的抗菌作用需与灭菌区分，后者需达到无菌保证水平（SAL）。
7.3. Quality by Design and Critical Quality Attributes
基于质量源于设计（QbD）原则，需系统性识别关键质量属性（CQAs），包括物理特性（表面形态、硬度、孔隙率）、化学特性（药物稳定性、降解产物）、生物特性（微生物负荷、细胞活性）及性能特性（释放曲线、机械完整性）。CP引入的关键工艺参数（CPPs）如功率、暴露时间、气体组成需与CQAs建立关联，以便风险控制。
7.4. Stability of APIs and Formulations
CP处理可能引发API氧化、固态转变，需通过差示扫描量热法（DSC）、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、X射线粉末衍射（XRPD）及核磁共振波谱（NMR）等分析技术评估。现有研究集中在赋形剂，需进一步关注活性成分。
8. Future Research Prospects
未来研究应聚焦于提高处理重现性、理解等离子体-材料相互作用及验证安全性与性能。人工智能（AI）可支持参数优化、实时传感器集成及质量控制，实现数字化同步与智能制造。混合CP-AM平台可促进循环制造，通过表面活化实现热塑性原料的回收。CP处理为干法、溶剂-free工艺，有助于可持续发展。
9. Conclusions
混合CP-AM平台可沿三条路线发展：功能表面增强（预、原、后处理）、集成混合平台、AI辅助认证合规的可持续制造。尽管潜力巨大，但缺乏标准化协议、监管复杂性、工程技术挑战及材料稳定性问题仍需解决。通过AI辅助过程控制及监管推进，可推动该平台从实验室向工业规模转化，并超越3D打印实现4D功能化。
