综述：多功能水凝胶用于糖尿病伤口愈合：设计策略与微环境重塑机制

《Gels》：Multifunctional Hydrogels for Diabetic Wound Healing: Design Strategies and Microenvironmental Remodeling Mechanisms

　　

糖尿病伤口（Diabetic wounds）仍然是一个重大的临床挑战，原因是伤口微环境（wound microenvironment）的持续失调，这极大地限制了传统疗法的有效性。近年来，多功能水凝胶（multifunctional hydrogels）因其优异的生物相容性（biocompatibility）、可调控的物理化学性质（tunable physicochemical properties）以及通过整合治疗功能主动重塑病理微环境（pathological microenvironments）的独特能力，已成为糖尿病伤口管理（diabetic wound management）的潜在平台。本全面叙述性综述对糖尿病伤口的发病机制（pathogenesis）和当前治疗策略进行了深入综合，特别关注了多功能水凝胶的最新进展，及其分类（classification）、设计原理（design principles）、作用机制（mechanisms of action）和转化潜力（translational potential）。此外，研究人员讨论了新兴方向作为下一代疗法的有前景途径，包括智能闭环系统（intelligent closed-loop systems）、跨学科技术融合（interdisciplinary technological convergence）以及源自传统中药（traditional Chinese medicine）的生物活性成分的整合。总体而言，这些进展有望促进从被动伤口覆盖向主动微环境重塑（active microenvironment remodeling）的转变，为精准和个性化糖尿病伤口护理（precision and personalized diabetic wound care）铺平道路。

论文主体部分围绕多功能水凝胶（multifunctional hydrogels）在糖尿病伤口治疗中的应用展开，系统阐述了其分类、优化设计策略及对微环境（microenvironment）的调控机制。以下为各部分内容的总结，保留了原文小标题，并去除了引用文献及图示标识。

**2. 水凝胶的分类与优化策略**
水凝胶（hydrogels）是高度亲水的聚合物网络，能吸收并保留大量液体。根据交联方式、响应系统和材料来源进行分类。

**2.1. 水凝胶的分类**
**2.1.1. 按交联方式分类**
水凝胶可分为物理交联和化学交联系统。物理交联水凝胶通过非共价相互作用（如氢键、离子相互作用、疏水缔合）形成，常用天然聚合物如明胶、海藻酸钠和壳聚糖，具有良好生物相容性和可降解性，但机械强度较弱。化学交联水凝胶通过共价键形成稳定三维网络，如聚丙烯酰胺和聚乙二醇（PEG）基水凝胶，机械性能优异，但不可逆交联导致降解困难，且残留交联剂可能引起细胞毒性。新兴策略如酶促交联和动态共价键结合了生物相容性与结构稳定性。

**2.1.2. 按响应系统分类**
刺激响应水凝胶（stimulus-responsive hydrogels）能响应环境信号发生可逆变化。按触发类型分为物理响应（光、温度、磁场、电刺激）、化学响应（pH、葡萄糖、活性氧（ROS））和多响应系统。此外，机械自适应水凝胶可感知并响应机械信号，如基于动态二硫键的可注射润滑水凝胶（ILH）提供机械保护并表现出剪切变稀行为。

**2.1.3. 按材料来源分类**
天然聚合物（如壳聚糖、透明质酸、胶原蛋白）具有内在生物活性，但机械性能差、降解快。合成聚合物（如PEG、聚乙烯醇（PVA））结构可控、性质可重复，但缺乏生物活性。半合成水凝胶（如明胶甲基丙烯酰基（GelMA）、改性透明质酸（HA）衍生物）结合了天然与合成材料的优点。此外，水凝胶还可按功能（自修复、粘附、导电等）和应用方式（预成型、可注射）分类，现代系统常通过杂化、共聚或复合策略整合多种设计原则。

**2.2. 水凝胶的优化设计策略**
**2.2.1. 结构优化**
通过改进交联机制和网络结构提高机械稳定性、适应性和耐久性。例如，引入多重氢键增强物理交联水凝胶，或利用动态共价键（如席夫碱）同时提升机械强度和自修复能力。双网络水凝胶、互穿聚合物网络和超分子水凝胶克服了传统系统的机械限制，但需根据伤口位置和愈合阶段平衡机械性能与生物功能。

**2.2.2. 功能优化**
刺激响应水凝胶感知病理信号（高血糖、ROS、pH波动）并触发控制释放，提高治疗精度。动态网络架构赋予水凝胶自修复、形状记忆和程序化药物释放能力。免疫调节水凝胶调控巨噬细胞极化，减轻慢性炎症，促进组织再生。

**2.2.3. 仿生与复合设计策略**
仿生水凝胶模拟天然细胞外基质（ECM）的组成、结构和力学特性，支持细胞行为。复合策略结合天然与合成聚合物、纳米材料、生物活性分子和导电组分，构建多功能平台。导电水凝胶、可注射水凝胶和形状记忆智能水凝胶成为重要平台，集成3D/4D打印技术实现时空功能编程。

**2.2.4. 制造与转化优化**
3D打印实现个性化制造，4D打印引入动态结构变化。水凝胶作为递送平台，局部控制释放生长因子、干细胞、细胞外囊泡、抗菌剂等。微球、纳米颗粒和外泌体系统与基质整合，实现持续释放，同时减少全身暴露。但大规模制造、长期生物安全性、质量控制和监管批准仍是挑战。

**3. 多功能水凝胶在调节糖尿病伤口微环境中的作用**
糖尿病伤口微环境复杂，涉及高血糖、氧化应激、免疫失衡、慢性炎症、感染、血管生成障碍、ECM重塑紊乱和细胞衰老。

**3.1. 代谢调节：靶向高血糖与细胞衰老**
**3.1.1. 基于水凝胶的代谢调节策略分类**
包括直接葡萄糖消耗与微环境重塑、局部递送降糖药物、抑制高血糖诱导的细胞衰老。

**3.1.2. 代表性策略与实例**
COH-GB水凝胶通过降低局部葡萄糖、缓解缺氧、清除ROS和调节pH重塑微环境，同时释放一氧化氮（NO）实现抗菌和促血管生成。AP/SA水凝胶递送胰岛素实现持续降糖和促增殖。GelMA/PNS/Alg@IGF-1水凝胶递送胰岛素样生长因子-1（IGF-1）抗衰老并促进血管再生。这些策略表明代谢调节不仅限于降糖，还包括恢复细胞稳态。

**3.2. 免疫微环境调节**
**3.2.1. 巨噬细胞复极化**
Ac2-26负载水凝胶通过FPR2/PI3K/AKT信号重编程巨噬细胞，抑制Toll样受体（TLR）驱动的炎症，恢复氧化磷酸化。SilMA-FGF21/CoS水凝胶促进M2极化并促进血管生成。原儿茶醛水凝胶通过清除ROS、激活核因子E2相关因子2（Nrf2）和抑制核因子κB（NF-κB）重塑免疫微环境。AP@HA-Si InjGel增加修复标志物Arg1和Mrc1表达。

**3.2.2. 炎症信号通路调节**
缺氧诱导因子-1（HIF-1）通路激活促进修复，Nrf2激活和NF-κB抑制加速愈合。GelMA-FICZ水凝胶通过激活芳烃受体（AhR）恢复PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，阻断mtDNA泄漏和cGAS-STING/NLRP3炎症小体激活。4-羟基查尔酮（4HC）水凝胶通过抑制TLR/IL-17/TNF信号轴促进M2极化。

**3.2.3. 细胞因子调节与NETosis控制**
QnChS支架降低TNF-α和IL-1β，上调碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）。mPDA-PEI@GelMA微笼通过静电捕获cfDNA清除中性粒细胞胞外陷阱（NETs），减轻炎症。免疫调节水凝胶主要通过M1-M2极化与ROS清除发挥作用，但多数仍处于临床前阶段。

**3.3. 清除ROS以缓解氧化应激**
**ROS调节水凝胶的分类与代表性实例**
直接ROS清除剂：富勒烯/海藻酸钠复合水凝胶（6HPB@C60）利用富勒烯抗氧化降低ROS。直接清除与源头抑制协同：ORH水凝胶通过过氧化氢酶直接清除ROS，同时通过持续供氧缓解缺氧，阻断氧化-炎症循环。协同抗氧化-再生系统：TA/PDGF共递送水凝胶结合鞣酸介导的ROS清除与血小板衍生生长因子（PDGF）驱动的组织再生。

**3.4. 促进神经血管再生与功能恢复**
**3.4.1. 神经血管功能障碍的病理基础**
高血糖引起周围神经病变（感觉减退或异常），以及血管病变导致缺血缺氧，阻碍愈合。

**3.4.2. 基于水凝胶的神经血管再生策略**
Xiong开发的水凝胶通过Mg²⁺触发趋化因子信号（IL-8/CCL5）招募骨髓间充质干细胞（BMSCs），同时G-sEVs递送促神经信号诱导神经分化并重编程巨噬细胞。AFGKLT水凝胶通过对齐纤维激活整合素-黏着斑激酶（FAK）机械信号，驱动M2极化和施万细胞成熟，KLT肽上调VEGF/PDGF，建立免疫-血管生成-神经生成轴。PABC水凝胶通过Cu²⁺激活内皮祖细胞中HIF-1α/VEGF信号轴，促进血管生成和胶原沉积，无需外源生长因子。

**3.4.3. 新兴靶点：ECM重塑**
高血糖上调基质金属蛋白酶（MMPs），破坏MMP/基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）平衡，加速ECM降解。MMP-9响应水凝胶（如含L-肌肽、塞来昔布）抑制MMP-9活性，减少ECM过度降解。

**3.5. 抗菌与抗生物膜调节**
**3.5.1. 糖尿病伤口感染的病理基础与挑战**
高血糖破坏皮肤屏障并导致菌群失调，促进病原体定植、生物膜形成和细菌表型转变。金黄色葡萄球菌最常见。常规抗生素易诱导耐药菌株。

**3.5.2. 代表性抗菌水凝胶系统**
PSE-AgNPs-PVA水凝胶通过纳米Ag⁺多靶点化学损伤（膜破坏、代谢抑制、氧化应激）发挥广谱抗菌作用，但Ag⁺有潜在细胞毒性。PVA/琼脂糖双网络水凝胶结合超支化聚赖氨酸（HBPL）和鞣酸（TA），通过HBPL静电膜破坏实现细菌清除。黄芩苷水凝胶抑制耐药铜绿假单胞菌。BPSFs@H水凝胶利用黑磷纳米雪花通过光热和光动力效应产生ROS，清除耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），但近红外光穿透深度有限。抗菌肽（AMP）负载水凝胶通过电荷介导选择性膜破坏，但高浓度有细胞毒性。

**3.5.3. 抗生物膜与抗真菌策略**
HG1MB1水凝胶利用光动力疗法增强光敏剂渗透并降解胞外聚合物，根除生物膜。抗菌策略已扩展至多重耐药真菌感染。

**3.6. 伤口其他方面的调节**
**3.6.1. 局部pH调节**
伤口愈合过程中pH动态变化：炎症期碱性，修复期弱酸性。维持酸性环境促进成纤维细胞增殖、上皮再生和胶原合成。pH响应水凝胶实现视觉监测，OSA-GEL@GC水凝胶利用葡萄糖氧化酶（GOx）将葡萄糖转化为葡萄糖酸，实现局部酸化。

**3.6.2. 生长因子活性调节**
多功能水凝胶包裹生长因子（如EGF、FGF、PDGF、VEGF）保护其免受酶解，实现持续释放；通过空间控释模拟ECM；刺激响应水凝胶实现按需释放。VEGF负载的MMP响应水凝胶在局部MMP活性升高时释放VEGF，增强血管生成。

**3.6.3. 预防病理性瘢痕**
HTA水凝胶提供张力屏蔽屏障减少机械应力。其他策略包括TGF-β靶向LA肽水凝胶、PLGA/ZnO微针系统、积雪草苷或鞣酸负载水凝胶、智能响应VP水凝胶，通过不同机制减轻瘢痕。

**4. 展望**
**4.1. 智能闭环系统与多学科合作**
可编程水凝胶技术和人工智能（AI）驱动模型推动水凝胶从被动敷料向主动响应治疗平台发展。GPP@ZnBG水凝胶响应高血糖和氧化应激，顺序释放锌、钙、硅离子，实现早期抗菌和晚期促血管生成。Shi开发的智能水凝胶整合光热/一氧化氮抗菌、促血管生成和信号监测。可穿戴生物传感器与智能水凝胶集成实现实时监测（阻抗、pH、葡萄糖、炎症因子）并触发干预。AI辅助材料设计、类器官模型验证和多学科合作有望建立“计算设计-高通量筛选-实验验证-临床转化”闭环研究范式。

**4.2. 传统中药理论与水凝胶技术的深度融合**
中药活性成分与水凝胶平台的整合取得进展。槲皮素负载壳聚糖纳米颗粒在GelMA水凝胶（QNPs@GelMA）中通过下调RAGE/NF-κB通路发挥抗炎抗氧化作用，促进M2极化和血管生成。小檗碱负载葡萄糖响应水凝胶（OHA/CMCS-BBR）通过动态硼酸酯键实现高血糖触发释放。无载体水凝胶（Cu-SCU）通过灯盏花素与铜离子自组装，清除ROS、诱导M2极化并激活HIF-1α/VEGF通路。但多数研究仍限于单组分整合，未充分实现“君臣佐使”配伍理论指导的协同设计，且中药成分的剂量-反应关系、提取复杂性及毒性需系统表征。

**4.3. 标准化质量控制体系、安全性评估与智能制造**
需要建立涵盖研发全过程的标准化质控体系，利用器官芯片和计算毒理学预测药物安全性，整合自动化连续生产降低成本。多款水凝胶敷料已进入临床或获批（如INTRASITE* Gel、DermiSphere hDRT、Amferia）。专利分析显示全球已发表超9.6万件水凝胶相关专利，约74.5%处于申请阶段，集中于刺激响应系统、抗菌水凝胶和生物活性递送平台。未来设计原则应构建多功能、刺激响应水凝胶，识别关键病理信号（如血糖~10 mM触发响应，pH 5.5–7.4激活），并设定转化基准（长期体内降解≥12个月、ISO 10993生物相容性、12周内≥70%伤口闭合、6个月内复发率≤20%）。克服生产成本、制造基础设施、存储条件和临床培训资源等实际障碍，是推动广泛临床采纳和商业化的关键。