《Nutrients》：Effects of Vitamin D on Epigenetics, Seasonality, and Management of Rheumatoid Arthritis
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背景与目的：类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种慢性系统性自身免疫性疾病，其持续性滑膜炎症和关节损伤不仅受免疫失调影响，还受环境、遗传和表观遗传因素影响。维生素D是一种开环甾体激素，已成为关键的免疫调节激素，据报道对先天性和适
背景与目的：类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种慢性系统性自身免疫性疾病，其持续性滑膜炎症和关节损伤不仅受免疫失调影响，还受环境、遗传和表观遗传因素影响。维生素D是一种开环甾体激素，已成为关键的免疫调节激素，据报道对先天性和适应性免疫反应有影响，与RA临床活动和治疗具有潜在相关性。本叙述性综述综合了阐明维生素D在RA发病机制和管理中免疫调节作用的机制和临床证据。方法：在PubMed和MEDLINE数据库中使用医学主题词表（Medical Subject Headings, MeSH）术语：“Vitamin D”、“Cholecalciferol”、“Arthritis, Rheumatoid”、“Seasons”、“Epigenomics”、“DNA Methylation”和“Therapy”进行了全面文献检索。该叙述性综述主要强调了近5年关于维生素D与RA关联的证据，重点关注表观遗传相互作用、年周期节律和治疗意义。结果：新兴数据表明，维生素D相关的表观遗传机制（例如DNA甲基化、组蛋白乙酰化和microRNA调控）和遗传多态性与疾病易感性和治疗结果相关。血清25-羟基维生素D（25(OH)D）水平的纬度和季节性波动与RA疾病活动的变化相关，尽管研究结果仍存在异质性。总体而言，现有证据支持维生素D缺乏与RA疾病活动度较高之间存在关联，而充足的补充与炎症标志物和选定临床结局的改善相关，尤其是在根据基线状态和个体风险因素（如有限的饮食摄入和日照暴露）进行个体化调整时。结论：当前证据强调需要采用标准化方法和更大规模、地理多样化的队列进行进一步研究，以确定如何在RA管理中最好地利用季节性维生素D变化，同时考虑可能影响维生素D对RA患者管理效果的一系列伴随表观遗传修饰因子。
1. Introduction（引言）
类风湿关节炎（RA）是一种慢性系统性自身免疫病，以持续性滑膜炎症和关节破坏为特征。尽管靶向合成和生物制剂改善病情抗风湿药（DMARDs）发展迅速，但部分患者仍无法实现持续缓解或出现长期免疫抑制的不良反应。因此，研究人员对识别可改变的环境（如表观遗传）和激素因素（如维生素D）产生兴趣，这些因素可作为辅助治疗靶点。维生素D作为连接环境暴露、遗传易感性和免疫调节的关键因子，其表观遗传学机制（包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控）备受关注。流行病学观察发现RA患者维生素D缺乏率较高，低血清25-羟基维生素D（25
(OH)D）水平与疾病活动度增加、炎症标志物升高和功能残疾相关。此外，在高纬度地区，冬季紫外线B（UVB）辐射显著减少，导致血清25
(OH)D浓度呈现明显的年周期节律，通常在夏末秋初达峰，冬末春初达谷。RA症状也表现出季节性，春季（冬季后）炎症症状加重，而秋季（夏季后）症状改善。随机对照试验结果虽异质，但荟萃分析显示充足补充（尤其是个体化剂量策略）与疾病活动评分和炎症标志物降低相关。本综述旨在综合维生素D在RA发病机制和管理中的多方面作用，特别关注表观遗传机制和季节性变化的新发现。
2. Methods（方法）
在PubMed和MEDLINE数据库中进行叙述性文献检索，使用医学主题词表（MeSH）术语，包括“Vitamin D”、“Cholecalciferol”、“Arthritis, Rheumatoid”、“Seasons”、“Epigenomics”、“DNA Methylation”和“Therapy”，通过布尔运算符（AND/OR）组合。选取相关文章，包括原创研究、系统综述和荟萃分析。所有已识别出版物由研究人员基于方法学质量、与综述目标的相关性以及发现的原创新性和科学意义进行定性评估。文献检索未设出版日期限制，但更强调近5年（截至2025年12月）的研究，同时纳入早期里程碑式研究以提供背景。手动筛选所有合格文章的参考文献列表，以识别电子数据库检索未捕获的额外相关研究。最终综合聚焦于英文出版物，排除会议摘要、社论和病例报告。
3. Vitamin D as Immunomodulatory Hormone（维生素D作为免疫调节激素）
维生素D属于开环甾体家族，由胆固醇（7-脱氢胆固醇）衍生。主要生物活性形式包括维生素D
3（胆钙化醇，皮肤经UVB辐射合成）和维生素D
2（麦角钙化醇，来自植物和真菌）。合成或摄入后，维生素D在肝脏经25-羟化酶（CYP2R1）羟化为25
(OH)D（骨化二醇），这是主要循环形式和维生素D状态的生物标志物。随后在肾脏经25
(OH)D-1α-羟化酶（CYP27B1）羟化为1,25
(OH)2D（骨化三醇），即具有高亲和力结合维生素D受体（VDR）的活性形式。1,25
(OH)2D可进入细胞和核膜，与免疫细胞中广泛表达的VDR相互作用，从而调节先天性和适应性免疫，促进抗菌防御，同时抑制过度促炎反应并促进免疫耐受。
4. The Interaction of Vitamin D with the Immune Cells in RA（维生素D与RA免疫细胞的相互作用）
维生素D作为激素参与RA等自身免疫病中先天性和适应性免疫反应的调节。在先天免疫中，维生素D促进体外抗菌肽（如导管素和防御素）的产生，诱导巨噬细胞向抗炎（M2）表型极化，并调节STAT1/TREM-1通路和树突细胞向耐受性方向成熟。在适应性免疫中，维生素D抑制过度促炎性Th1和Th17反应，促进调节性B和T细胞的扩增。具体而言，维生素D影响促炎因子（如白细胞介素（IL）-1、IL-8、IL-12、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、干扰素-γ、Toll样受体（TLR）-2和-4）以及抗炎细胞因子（如IL-4、IL-5、IL-10）的基因表达。通过这些综合作用，维生素D可能参与维持免疫稳态、减轻慢性炎症并防止免疫反应失调。实验和观察性研究表明，维生素D信号不足与更严重的滑膜炎症和关节损伤相关，而充足水平可能发挥保护作用。
5. The Epigenetic Role of Vitamin D in RA（维生素D在RA中的表观遗传学作用）
VDR是配体激活的转录因子，属于核受体超家族，在免疫细胞中高表达。与骨化三醇结合后，VDR与维甲酸X受体（RXR）异二聚化并转位至细胞核，结合靶基因启动子和增强子区域的维生素D反应元件（VDRE），调控超过200个免疫相关基因的转录。VDR/RXR二聚体与组蛋白乙酰转移酶（HATs）相互作用激活基因转录，并影响组蛋白去甲基化酶以调节染色质可及性。维生素D信号与基因启动子CpG岛甲基化相关，包括调控自身代谢的基因（如CYP2R1、CYP27B1、CYP24A1），直接影响体内维生素D水平。
5.1 DNA Methylation（DNA甲基化）
一项里程碑式的人体观察性研究检测了维生素D通路基因的DNA甲基化状态，发现RA患者与健康对照相比，VDR、CYP24A1和CYP2R1基因启动子区域CpG岛存在差异甲基化模式。总体甲基化模式相似，但RA患者中VDR和CYP2R1甲基化强度与维生素D水平呈正相关。值得注意的是，CYP24A1甲基化强度显著高于VDR和CYP2R1，提示这些代谢酶的表观遗传调控存在差异。维生素D缺乏的RA患者CYP24A1甲基化强度显著高于维生素D缺乏的对照，提示CYP24A1的异常表观遗传调控可能损害RA中的维生素D代谢。CYP24A1编码24-羟化酶，负责失活维生素D代谢物，甲基化介导的其表达抑制可能与分解代谢降低和系统性维生素D水平改变相关。这些发现提示维生素D缺乏可能与代谢基因的表观遗传改变相关，可能涉及RA患者中维生素D代谢失调的恶性循环。此外，影响VDR表达或功能的表观遗传改变可能降低免疫细胞对维生素D信号的响应能力，即使循环水平充足。
5.2 Histone Modifications and Chromatin Remodeling（组蛋白修饰与染色质重塑）
组蛋白修饰是响应维生素D信号调控基因表达的另一关键表观遗传机制。近期研究探索了组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）在调控VDR启动子活性和维生素D响应基因转录中的作用。一项开创性动物研究报告，肠道丁酸盐可通过HDAC3-VDR通路促进皮质抑素表达，从而改善小鼠实验性RA。该机制与丁酸盐诱导的肠道上皮细胞HDAC活性降低相关，进而增加VDR启动子特定区域（P3和P4）的组蛋白乙酰化，增强VDR转录和活性。这种VDR表达的肠道选择性增强与具有抗炎和RA抑制特性的神经肽皮质抑素表达相关。组蛋白修饰介导的维生素D信号调控延伸至多个维生素D响应基因组位点的染色质架构重塑。维生素D介导的表观遗传改变与抗炎介质、调节性T细胞分化因子和免疫耐受促进分子的基因启动子和增强子处的组蛋白甲基化和乙酰化状态相关。染色质重塑复合物、组蛋白修饰酶和VDR介导的转录之间的动态相互作用可能有助于在维生素D信号强度和免疫刺激状态变化时免疫基因表达的响应性调节。
5.3 MicroRNA Regulation and Vitamin D Signaling（microRNA调控与维生素D信号）
microRNA（miRNA）代表表观遗传调控的独特层次，这些小非编码RNA（约22个核苷酸）通过与靶mRNA 3′非翻译区互补序列结合，通过mRNA降解或翻译抑制来抑制基因表达。维生素D信号调控多个miRNA的表达，这些miRNA共同调节免疫反应基因、炎症通路和自身免疫相关靶点。具体而言，维生素D抑制促炎性miRNA的表达（如miR-155、miR-98-5p、let-7a、miR-149-5p），在体外和动物模型实验中表现，可能促进向免疫耐受的表观遗传转变。
5.4 VDR Genetic Polymorphisms and Gene–Gene Interactions（VDR遗传多态性与基因-基因相互作用）
表观遗传学涉及可逆修饰，而遗传多态性代表永久序列变异，可能影响维生素D信号能力和疾病易感性。人类VDR基因的多个遗传多态性（包括FokI (rs2228570)、BsmI (rs1544410)、ApaI (rs7975232)和TaqI (rs731236)）被鉴定为修饰维生素D反应性和RA易感性。FokI基因型变异与VDR蛋白长度和反式激活效率差异相关，较短的“f”等位基因产生转录活性更高的受体。针对RA人群VDR多态性的研究观察到，rs731236 TaqI的CT和CC基因型携带者与RA易感性增加和疾病活动度升高相关，而VDR启动子区域rs11568820变异与接受抗TNF治疗（anti-TNF therapy）的RA患者缓解率降低相关。对维生素D代谢基因间基因-基因相互作用的综合分析显示，CYP2R1、CYP27B1、CYP24A1和VDR的多态性特定组合与维生素D水平和RA疾病活动度显著相关。研究发现，rs10877012（CYP27B1）的GG基因型与维生素D缺乏症（hypovitaminosis D）相关（OR=1.8；p=0.01），而rs731236 TaqI（VDR）的CT基因型与RA易感性（OR=1.9；p<0.01）和高疾病活动度评分28-红细胞沉降率（DAS28-ESR）评分（OR=3.6；p<0.01）相关。此外，VDR基因的FokI和TaqI多态性与RA患者甲状旁腺激素（PTH）水平相关，FokI基因型间PTH水平存在显著差异（p=0.009）。多因子降维法（
