《International Journal of Molecular Sciences》：Photodynamic Therapy for Keratinocytic Precancerous Lesions and Non-Melanoma Skin Cancer: A Narrative Review
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光动力疗法（PDT）是治疗角质形成细胞癌前病变及非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的核心非侵入性手段，其作用机制依赖光敏剂的选择性蓄积、光照激活及活性氧（ROS）的生成。本叙述性综述综合2010–2025年主流数据库文献，系统评估PDT的分子机制、创新优化方案及在临
光动力疗法（PDT）是治疗角质形成细胞癌前病变及非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的核心非侵入性手段，其作用机制依赖光敏剂的选择性蓄积、光照激活及活性氧（ROS）的生成。本叙述性综述综合2010–2025年主流数据库文献，系统评估PDT的分子机制、创新优化方案及在临床各病种中的疗效，涵盖光化性角化病（AK）、区域癌化、鲍恩病（BD）、基底细胞癌（BCC）及浸润性鳞状细胞癌（cSCC）。现有证据显示，PDT对浅表病变（AK、区域癌化、浅表型BCC及BD）的临床应用已成熟，且美容结局优异；日光PDT为广泛分布的不典型增生提供了近乎无痛的替代方案。然而，受光学屏障及组织缺氧限制，其在厚结节型、色素型及高风险病变中的治疗可靠性下降。为突破上述局限，物理与化学增效策略正重塑药物递送与细胞敏感性调控，包括剥脱性点阵激光、铁螯合剂、表观遗传增强PDT（ePDT）及靶向纳米载体。此外，周期性PDT是器官移植受者及Gorlin综合征患者不可或缺的保组织干预手段。综上，尽管PDT对浅表肿瘤疗效确切，但精准的组织病理学分层及纳米医学的整合仍是克服侵袭性皮肤恶性肿瘤当前生物学屏障的关键。
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引言
非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）是高加索人群中最常见的恶性肿瘤，主要包括基底细胞癌（BCC）与皮肤鳞状细胞癌（cSCC）。受人口老龄化及紫外线累积暴露驱动，NMSC全球发病率持续上升，给医疗系统带来沉重负担。光化性角化病（AK）是慢性日晒损伤皮肤上的高发性癌前病变，存在进展为浸润性cSCC的风险。慢性紫外线暴露常诱发“区域癌化”，即可见病灶周围临床正常的皮肤中存在亚临床、多灶性的基因与细胞改变，易促发新原发肿瘤。手术切除因高清除率及组织学切缘可控性，一直是浸润性NMSC的传统金标准，但可能导致显著的并发症、瘢痕及毁容，且在多发皮损、广泛区域癌化或美容敏感部位肿瘤中常难以实施。因此，多种非手术的区域及皮损定向疗法被开发，包括冷冻疗法及外用化疗药物如5-氟尿嘧啶、咪喹莫特、双氯芬酸等。其中，光动力疗法（PDT）已成为一线非侵入性治疗手段，因其选择性破坏病变组织、可重复性及优异的美容结局而备受重视。PDT的核心依赖于三种无单独毒性的要素协同作用：光敏剂（PS）或其前体、特定波长的光源及分子氧。皮肤科肿瘤学中应用最广泛的为外用前体5-氨基酮戊酸（5-ALA）及其亲脂性更强的酯类衍生物甲基氨基酮戊酸盐（MAL）。由于肿瘤细胞代谢异常及亚铁螯合酶瓶颈，这些前体选择性蓄积于靶细胞线粒体，并转化为强荧光的内源性光敏剂原卟啉IX（PpIX）。经靶向光源（多为红光或蓝光）照射后，PpIX跃迁至激发三重态，启动两类主要光化学反应：I型反应通过电子转移产生活性自由基，II型反应（占主导）直接将能量转移至分子氧产生高细胞毒性的单线态氧（1O2）。这些活性氧（ROS）诱导致死性氧化应激，通过凋亡、坏死及自噬导致靶向细胞死亡。同时，PDT引起局部微血管损伤，阻断肿瘤血供，并激发急性炎症反应，激活固有及适应性抗肿瘤免疫。尽管疗效显著，传统PDT（cPDT）仍存在临床局限，主要是光照过程中的疼痛及光线穿透厚角质层、过度角化或深色素病变的能力受限。为克服这些挑战，领域出现了重要的治疗创新，其中日光PDT（dPDT）利用自然光持续、渐进地激活PpIX，几乎完全消除了cPDT相关疼痛，同时在非过度角化AK及广泛区域癌化中维持相当疗效。此外，为增强药物递送并应对更深部或耐药性NMSC，微针、刮除术及剥脱性点阵激光（AFXL）等物理预处理被成功应用。纳米颗粒药物递送系统及第三代光敏剂的开发也有望进一步提升肿瘤靶向性，克服组织缺氧与光线穿透的限制。近期文献计量分析显示过去几十年PDT研究呈爆发式增长，反映其从实验概念向临床实践基石的转变。鉴于此，本叙述性综述旨在全面评估PDT在角质形成细胞癌前病变及非黑色素瘤皮肤癌管理中的当前角色，具体涵盖光化性角化病、区域癌化、光化性唇炎、BCC（浅表及结节亚型）、鲍恩病（BD，原位SCC）及浸润性SCC，通过整合高级别临床证据与新兴临床前及技术创新，系统梳理PDT在现代皮肤肿瘤学中的能力与局限。区别于既往综述，本工作首次实现基于组织病理学的PDT疗效精细分层，明确区分高应答浅表病变与厚结节型、色素型、高风险肿瘤等难治亚型，阐明治疗的生物学边界；同时衔接经典方案与前沿转化创新，系统解析表观遗传增强PDT（ePDT）、3D打印微针递药系统及先进纳米技术等新型物理化学优化策略；并专门合成PDT在器官移植受者、Gorlin综合征等特殊人群中的临床证据，最终形成可操作的综合推荐矩阵，为临床决策提供直接循证依据。
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方法
研究人员检索了2010年1月至2025年1月的PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus、Cochrane图书馆及ClinicalTrials.gov数据库，检索词包括“photodynamic therapy”“Photosensitizing agents”“non-melanoma skin cancers”。检索记录经去重后进入筛选流程，同时通过人工筛查纳入文献及相关综述的参考文献以减少发表偏倚。纳入文献类型涵盖叙述性综述、系统评价与Meta分析、文献计量分析、共识建议、随机或对照临床研究、回顾性研究、病例报告、Cochrane方案、临床前研究及技术与方法学论文。所有文献均经筛选以确保与角质形成细胞癌前病变及NMSC相关，其中直接涉及AK、区域癌化、BCC、鲍恩病、cSCC或NMSC的文献作为核心证据基础。主要关注黑色素瘤、皮肤淋巴瘤、黑色素瘤预后生物标志物、光热疗法（PTT）、光免疫疗法或光声激光杀伤的文献不用于推断角质形成细胞肿瘤的疗效，仅在其包含直接相关机制、递药或范围界定信息时纳入，或用于阐明结论不应扩展至选定组织类型的理由。证据等级根据研究设计判定：系统评价、Meta分析、随机试验及共识文件被视为针对选定疾病的高级别临床证据；叙述性综述、文献计量分析、回顾性系列、病例报告及临床前研究仅作描述性使用，不与比较性临床证据等同。若某主题仅在综述层面文献中出现，则予以说明；若所综述文献未充分涉及某主题，则明确标注该方面未被现有文献覆盖。
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与角质形成细胞肿瘤相关的作用机制基础
PDT的根本基础在于三种无单独毒性的要素——光敏剂或其代谢前体、合适波长的光源及组织分子氧——的协同作用，三者共同启动光化学与光生物学级联反应，最终实现靶向肿瘤破坏。
3.1 卟啉通路与原卟啉IX蓄积
在角质形成细胞肿瘤治疗中，最常用的前体为5-氨基酮戊酸（5-ALA）及其亲脂性酯类甲基氨基酮戊酸盐（MAL）。二者经外用后绕过生理反馈调节，进入血红素合成通路。在胞质与线粒体内，5-ALA代谢为强荧光、具光活性的内源性光敏剂原卟啉IX（PpIX）。虽然PpIX合成的最终酶促步骤发生于线粒体，但其强亲脂性使其快速再分布并结合于富含脂质的细胞内膜，主要为内质网、线粒体外膜及溶酶体膜，而非严格局限于单一细胞器，这种广泛的脂质膜定位是卟啉介导光敏化的标志性特征，决定了后续光损伤的主要靶点。BCC、SCC及区域癌化中的肿瘤细胞存在酶谱异常，具体表现为胆色素原脱氨酶上调及亚铁螯合酶相对缺乏，阻碍PpIX向血红素的转化。这种酶学瓶颈结合肿瘤角质层异常及细胞快速增殖，导致PpIX在恶性角质形成细胞的线粒体及内质网中选择性、一过性蓄积。MAL的亲脂性使其比亲水性5-ALA组织穿透更深，二者均能高效诱导细胞内PpIX聚集。微针、点阵剥脱激光及铁螯合剂（如CP94或去铁胺）等多种物理化学增效手段可进一步优化PpIX蓄积，阻止其向无光活性成分转化。
3.2 光化学反应：I型与II型通路
光照后，蓄积的细胞内PpIX跃迁至激发三重态（3PpIX*），启动局部光化学级联反应。在角质形成细胞肿瘤背景下，通路的临床疗效严格受限于病灶的光学及生理微环境。经系间窜越，光敏剂进入寿命较长的激发三重态，可通过两条不同的光化学通路与周围分子反应。常氧条件下，II型能量转移至基态分子氧（3O2）产生高细胞毒性的单线态氧（1O2），这是鲍恩病及薄型AK等浅表病变肿瘤破坏的主要驱动因素。然而，快速生长的超高代谢NMSC细胞，尤其是结节型BCC的致密肿瘤巢内，常存在局部组织缺氧。连续高强度cPDT过程中，局部氧的快速耗竭超过生理血流灌注速度，导致反应暂时向I型电子转移通路偏移。I型反应生成超氧阴离子（O2•?）及羟基自由基（•OH）等自由基，对氧依赖较低但治疗半径较短。II型反应通常被认为是皮肤PDT细胞毒性的主要机制，但两类通路同时发生，比例取决于所用光敏剂类型及肿瘤微环境的氧浓度。此外，光化学通路的空间传播受病灶光学特性的物理限制。在高度过度角化的AK及cSCC中，增厚的角质层散射并衰减蓝光（~410 nm），将光化学激活限制在表皮最上层；相反，红光（~630 nm）穿透更深，但会被色素型BCC亚型中的黑色素大量吸收，黑色素不仅充当光学屏蔽，还作为强效细胞内抗氧化剂清除1O2及I型自由基。这一生物学瓶颈凸显了光线分割方案（允许组织复氧以支持II型反应）及物理减瘤术对优化NMSC组织内光化学产出的绝对必要性。
3.3 细胞死亡机制：凋亡、坏死与自噬
AK、cSCC及BCC中的恶性角质形成细胞具有高效的固有生存机制，对常规DNA损伤疗法耐药。PpIX介导的PDT因细胞器特异性定位及氧自由基介导的细胞毒性，可独特地克服这些屏障。AK与cSCC中紫外线诱导癌变的一个标志是TP53基因的“紫外线特征”突变，损害p53依赖性凋亡通路并导致治疗抵抗。由于外源性生成的PpIX优先定位于细胞内脂质膜，尤其是内质网与线粒体膜，而非细胞核，产生的ROS触发快速的p53非依赖性凋亡级联反应。光损伤这些关键细胞器膜诱导线粒体通透性转换孔（mPTP）直接开放及线粒体外膜透化，释放细胞色素c并激活Caspase-9与Caspase-3，完全绕开突变的p53检查点。在基底细胞癌（BCC）中，凋亡常被特征性的抗凋亡癌基因Bcl-2过表达生理性阻滞。关键的是，线粒体定位的PDT在光照初始阶段即直接靶向并光破坏Bcl-2蛋白，中和这一生存信号并促进快速Caspase激活。当NMSC细胞暴露于高浓度光敏剂与光照时，机制从程序性凋亡转向快速坏死，导致质膜破裂。在区域癌化常伴的慢性紫外线损伤、高度免疫抑制微环境中，PDT诱导的坏死具有治疗意义：它触发免疫原性细胞死亡（ICD）。肿瘤细胞膜的物理破坏释放损伤相关分子模式（DAMP），如细胞表面钙网蛋白暴露，以及HMGB1和热休克蛋白（HSP70/90）的胞外释放。这些分子信号招募并激活驻留抗原呈递细胞，逆转局部免疫逃逸，促进亚临床异型克隆的清除。最后，自噬最初是NMSC细胞试图清除光损伤细胞器的适应性生存反应，但内质网及溶酶体膜上过度且不可逆的光氧化应激最终会颠覆这一机制，驱动细胞走向自噬性细胞死亡。
3.4 免疫反应与肿瘤微环境改变
除直接细胞毒性外，PDT还通过严重的微血管损伤及诱导强烈的免疫反应发挥抗肿瘤效应。光照期间生成的ROS快速损伤肿瘤血管内皮细胞，导致血栓形成、血管闭塞，继而引发肿瘤缺血缺氧。同时，局部组织损伤及坏死碎片激发急性炎症反应，中性粒细胞、巨噬细胞及肥大细胞快速浸润至治疗区域。PDT诱导的细胞死亡具有高度免疫原性（免疫原性细胞死亡，ICD）。治疗诱导损伤相关分子模式（DAMP）的释放，包括热休克蛋白（HSP70、HSP90）、钙网蛋白及HMGB1，这些分子被抗原呈递细胞上的Toll样受体（TLR）识别，触发树突状细胞成熟，后者迁移至区域淋巴结呈递肿瘤特异性抗原，激活细胞毒性CD8+T细胞及自然杀伤（NK）细胞。这种从固有急性炎症反应向靶向适应性免疫反应的转变，不仅对清除原发灶至关重要，也是控制“区域癌化”中亚临床异型增生的关键。
3.5 向多元临床结局与技术进展的转化
上述基础机制决定了PDT在各类皮肤及非皮肤恶性肿瘤中的成功应用。ROS生成与选择性细胞毒性的原理构成了AK、鲍恩病（BD）及BCC治疗的生物学基础。同时，PDT的机制障碍，如光线穿透黑色素及组织缺氧的能力不足，推动了先进模式的开发，包括分割光照、与点阵剥脱激光联用、系统性体外光分离置换术（ECP）用于淋巴瘤，以及合成第三代纳米载体、脂质体及金属有机框架（MOF），以应对黑色素瘤及浸润性SCC等侵袭性肿瘤的治疗抵抗。
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皮肤科PDT的组成与方案
PDT的临床疗效高度依赖于其核心方案的精准编排，这些方案已显著演进以满足多样皮肤科肿瘤患者的需求。文献计量分析、共识指南及系统评价均强调，治疗方案需根据皮损类型、部位及患者特定的免疫与组织学特征进行个体化定制，覆盖从AK、NMSC到皮肤淋巴瘤的广泛疾病谱。
4.1 外用光敏剂与药物递送创新
4.1.1 ALA衍生物与纳米递药系统
皮肤科PDT的基础步骤是外用光敏剂或其代谢前体。标准临床实践中，亲水性前体5-ALA及其亲脂性更强的酯类甲基氨基酮戊酸盐（MAL）是主要用药。二者虽疗效确切，但富含脂质的角质层对其被动扩散构成显著屏障，常导致药物分布不均及穿透深度有限（通常<2 mm），尤其在过度角化AK或深部结节型BCC中。为突破这些药理限制并提升临床疗效，纳米医学已积极重塑光敏剂制剂。关键临床里程碑是纳米乳基药物递送系统的开发。已获批上市的BF-200 ALA制剂将5-ALA稳定于纳米乳中，显著增强表皮穿透及向PpIX的代谢转化。比较试验显示，在治疗浅表型BCC（sBCC）及AK方面，其疗效优于或等效于传统MAL。除纳米乳外，先进纳米载体正被开发以优化药物递送、控制释放动力学并靶向肿瘤微环境。脂质体、聚合物胶束及水凝胶被广泛研究用于包裹亲水或疏水性光敏剂。这些系统保护光敏剂免于过早降解，提高水溶性，并利用增强渗透与滞留（EPR）效应优先在恶性组织中蓄积。例如，负载吲哚菁绿（ICG）的可附着水凝胶已被开发用于NMSC的靶向近红外光热与光动力消融。此外，金纳米颗粒（AuNP）等无机纳米颗粒被构建为杂交系统，主动靶向肿瘤特异性受体（如表皮生长因子受体靶向），以放大局部活性氧（ROS）生成。在下一代纯临床前平台中，可生物降解的金属有机框架（MOF）及共沉淀合成的卟啉基纳米颗粒正作为实验性“第四代”光敏剂进行研究。这些高孔隙率纳米结构可携带高载量的活性成分（包括叶绿素类或卟啉类），并被设计为整合诊断成像与精准治疗激活。但必须明确指出，MOF目前远未进入临床审批阶段，其研究仍严格局限于体外及动物体内模型。此外，为无痛穿透角质层并将纳米载体直接递送至深部肿瘤床，研究人员正利用溶解微针（DMN）及3D打印微针贴片。一项值得关注的临床前策略是将负载紫杉醇及近红外光敏剂IR-780的固体脂质纳米粒（SLN）包载于DMN中，实现对侵袭性皮肤肿瘤的时空可控、协同化疗-光热-光动力打击。甚至生物纳米载体，如植物病毒基纳米颗粒（烟草花叶病毒），也被研究用于递送光敏载荷并同时触发系统性抗肿瘤免疫。
4.1.2 NMSC PDT中的叶绿素类光敏剂
尽管卟啉前体（5-ALA与MAL）因高选择性主导门诊皮肤科PDT，但它们受限于浅层光激活波长及内源性血红素合成通路的酶学约束。为克服这些局限，第二代光敏剂，特别是叶绿素类制剂如替莫泊芬（mTHPC/Foscan）、他拉泊芬钠、拉达氯林及Fotolon，已在临床肿瘤学中广泛应用二十余年。这些半合成大环化合物结构上衍生自叶绿素，其特征是在红光及近红外光谱区（通常为650–670 nm）具有强吸收带。这种红移吸收相比标准卟啉前体显著增加了有效组织穿透深度，使光线能够到达位置更深的真皮肿瘤结构。在皮肤肿瘤学中，叶绿素类PDT显示出优异的临床结局，尤其适用于解剖结构复杂及高风险区域。例如，Nadkernichnaya等报道，采用叶绿素类PDT治疗面部关键H区的BCC时获得极高的完全清除率，该区域对保组织治疗至关重要。同样，系统性及瘤内注射拉达氯林与Fotolon的临床应用已广泛证实其在局限性皮肤恶性肿瘤中具有卓越的光动力效应，兼具快速选择性蓄积与快速系统性清除的特点，显著缩短治疗后皮肤光敏感持续时间。从药物化学及转化角度看，叶绿素骨架是靶向递送及联合方案的通用平台。近期突破包括新型叶绿素-e6金属配合物（利用锌、铟或钯）与EGFR靶向配体的偶联，其对肿瘤细胞的光毒性达纳摩尔级，这是传统光敏剂罕见的能力。此外，替莫泊芬（mTHPC）仍是目前临床上光动力活性最高的药物之一，一项十年综合分析强调了其在肿瘤学中的广泛临床前及临床应用，包括脂质体制剂的开发以进一步优化其分布与靶向递送。最终，正如Reshetnikov与Mead的专著《光之医学》所详述，叶绿素类PDT代表了现代光医学的基石，衔接了浅表组织清除与复杂性局限性恶性肿瘤的深部根除。
4.1.3 下一代光敏剂
为实现更深组织穿透与绝对肿瘤选择性，临床研究正从已确立的第二代药物（如硅酞菁4（Pc 4），其在NMSC及皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）临床试验中长期证实有效）向第三代光敏剂过渡。第三代光敏剂的定义是将已确立的第二代光敏化骨架（如叶绿素类或卟啉类）与肿瘤归巢生物分子（包括单克隆抗体、特异性肽段如EGFR靶向配体或叶酸）进行化学偶联，以实现主动分子靶向并最小化脱靶光毒性。这种分子进化与上述纳米载体的结合，代表了光动力皮肤肿瘤学的真正转化前沿。
4.2 cPDT中的光源与剂量学
在cPDT中，光源选择直接影响组织穿透深度与患者耐受性。红光（通常约630 nm）提供更深的真皮穿透，是结节型BCC等较厚病灶的标准选择；蓝光（~410 nm）可有效激活AK中浅表蓄积的原卟啉IX（PpIX），但连续照射常与剧烈、有时剂量限制性的疼痛相关。为优化剂量学并降低患者不适，临床采用光线分割（如两次照射方案，中间设置暗间隔）等技术，以促进组织复氧，防止局部氧的快速耗竭，这对II型光化学反应至关重要。尽管双光子激发等高度实验性方法在实验室环境中被提议用于实现精准空间激活，但这些技术仍严格局限于基础研究，因所需超快激光系统成本过高且缺乏治疗可扩展性，完全不适合临床转化。
4.3 范式转变：dPDT
为规避cPDT的主要不良事件——操作相关疼痛，dPDT已成为变革性方案，尤其适用于广泛区域癌化及多发AK。与短时间内给予高强度人工光源不同，dPDT利用自然光（或人工日光模拟器）持续、渐进地激活PpIX，随着靶细胞内PpIX的合成而逐步活化。通过避免PpIX的大量突然蓄积及随后的剧烈炎症爆发，dPDT实现了近乎无痛的体验，同时在I、II级非过度角化AK中维持与cPDT相当的疗效。其便捷性、优异的美容结局及高患者满意度已使dPDT成为角质形成细胞癌前病变现代管理的基石，被全球皮肤科实践列为高度推荐方案。
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按目标病理分类的临床疗效
PDT的临床疗效因靶病灶的组织病理学特征、厚度及色素沉着程度差异显著。尽管NMSC涵盖广泛的恶性肿瘤谱系，但临床证据有力支持PDT主要用于浅表角质形成细胞来源的新生物。
5.1 AK与区域癌化
AK是最常见的肿瘤性病变，被公认为浸润性cSCC的前驱病变。由于无法预测哪个特定AK病灶会发生恶变，现代皮肤科指南强调区域导向治疗的必要性，以同时处理可见病灶与亚临床异型增生（区域癌化）。PDT在此场景中疗效显著。比较常用光敏剂的Meta分析显示，MAL与纳米乳制剂BF-200 ALA均能获得高完全缓解（CR）率，部分比较试验中BF-200 ALA的清除率略高。AK管理的一项重大范式转变为dPDT的广泛采用。欧洲及澳大利亚的共识指南证实，MAL-dPDT治疗面部及头皮非过度角化（Olsen I、II级）AK的疗效与cPDT相当，且几乎无痛。通过利用自然光持续、渐进地激活PpIX，dTn避免了cPDT中ROS快速生成相关的剧烈疼痛。为获得最佳疗效，过度角化病灶在dPDT前必须接受预处理（如刮除术或水杨酸等角质剥脱剂）。此外，光动力治疗AK专家组（PAKT）等专家共识强烈推荐将周期性区域导向PDT作为高效化学预防策略，以延迟或抑制新发cSCC的出现。其他优化耐受性的创新包括阿达帕林凝胶预处理或缩短孵育时间（如1小时）。但必须明确区分：尽管1小时短程孵育显著减轻术后红斑与刺痛，但与标准3小时方案相比，其对亚临床异型增生的长期疗效及持续区域癌化控制的争议仍存。缩短孵育时间可能限制PpIX在深层表皮的均匀蓄积，在成功清除浅表临床病灶的同时，可能损害亚临床克隆的清除效果。
5.2 BCC
BCC是全球最常见的皮肤癌，PDT已牢固确立为低风险亚型的一线治疗。然而，治疗前准确评估肿瘤亚型与深度至关重要，因为PDT的疗效通常局限于约2 mm的穿透深度。
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浅表型BCC（sBCC）：PDT治疗sBCC的完全缓解率优异（75%至90%以上）。尽管手术切除的长期复发率略低，但PDT因美容结局更优及保组织特性，在多发或大病灶中常为首选。
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结节型BCC（nBCC）：治疗较厚结节病灶存在挑战。Christensen等开展的一项大型随机对照多中心研究显示，简化单次PDT方案治疗sBCC及薄型nBCC的疗效显著低于标准获批的双次PDT方案（两次治疗间隔一周）。为提升nBCC疗效，严格推荐刮除术、减瘤术或剥脱性点阵CO2激光等物理预处理，以促进光敏剂与光线到达肿瘤基底，可使清除率达95%。
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色素型BCC（pBCC）：黑色素既是严重的光学屏障，又是清除PDT诱导ROS的细胞内抗氧化剂，显著降低治疗成功率。由于黑色素在可见光区大量吸收并中和光动力效应，标准PDT在pBCC中常失败。因此，光照前必须通过机械减瘤或电刮除物理去除色素沉着，才能获得完全缓解。
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Gorlin综合征（痣样BCC综合征）：Gorlin综合征患者终生多发BCC，反复手术切除易导致严重毁容。PDT是关键的保组织替代方案。临床试验显示，蓝光与红光PDT均能高效清除该类人群的浅表及薄结节型BCC，保留患者美观与心理健康。
5.3 鲍恩病（原位SCC）与Queyrat增殖性红斑
鲍恩病是皮肤SCC的原位形式，3–5%的风险进展为浸润性癌。PDT已被证实为BD的高效治疗手段，在清除率（80–100%）及美容结局上常优于冷冻疗法与外用5-氟尿嘧啶。其对大病灶、多发病变或下肢等愈合不良区域的肿瘤尤为有价值。此外，PDAs在Queyrat增殖性红斑（黏膜原位SCC，如阴茎头）治疗中显示出良好前景，为解剖与功能敏感区域提供了保组织替代方案。
5.4 浸润性皮肤鳞状细胞癌（cSCC）
与浅表病变的成功形成鲜明对比，PDT在浸润性cSCC中的作用受到严格限制。由于cSCC存在深部组织侵犯与转移的重大风险，手术扩大切除并获得清晰组织学切缘仍是绝对金标准。目前PDT用于浸润性cSCC仅限于姑息治疗、严格非手术候选患者，或作为术前新辅助疗法以缩小肿瘤范围。对于面部或唇部等美容敏感区域的大或多灶性cSCC，保守手术联合辅助PDT有助于保留功能完整性。在临床前领域，研究人员正探索克服浸润性SCC对PDT耐药的创新方法，如利用负载缺氧激活生物还原药物（替拉扎明）的微针对抗肿瘤缺氧微环境，或采用改良ALA-PDT方案通过ROS-JNK-NLRP3信号通路触发细胞焦亡（一种高度炎性程序性细胞死亡）。但这些方法仍处于实验阶段，PDT目前不可作为浸润性cSCC的独立治愈性治疗。
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优化策略与联合疗法
尽管PDT对浅表病变疗效显著，但其疗效历史上受限于角质层屏障功能、光线穿透深度有限（通常<2 mm）、组织缺氧及黑色素等光学屏障。为克服这些挑战并治疗较厚NMSC及耐药性区域癌化，研究人员开发了从机械与化学预处理到先进纳米技术的多种优化策略。
6.1 物理预处理与组织准备
物理破坏皮肤屏障是促进5-ALA、MAL等外用光敏剂深部均匀穿透的关键。
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刮除术与减瘤术：机械预处理（刮除或外科减瘤）是PDT前强烈推荐的基础步骤，尤其适用于nBCC、pBCC及AK。通过物理去除表面鳞屑、结痂及黑色素，临床医生在维持优异美容结局的同时显著提升完全缓解率。
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剥脱性点阵激光（AFXL）：AFXL（如CO2与Er:YAG激光）与PDT的整合是重大突破。AFXL在皮肤中形成垂直微观消融带（微通道），使光敏剂绕过角质层到达肿瘤巢所在的深层真皮。临床试验显示，AFXL-PDT治疗厚nBCC及复发灶的清除率显著高于单纯cPDT，且长期美容效果佳、复发率低。
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微针与微晶磨削：对于温和的屏障破坏，微针（如滚针）创建短暂微孔以增强药物递送。该技术不仅用于AK，在原发性皮肤B细胞淋巴瘤（CBCL）及皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的PDT增效中也显示出潜力。类似地，标准化胶带剥离与微晶磨削有效减薄角质层，确保光敏剂均匀分布。
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温度调节：光敏剂孵育期间利用加热垫升高局部组织温度，可加速前体向PpIX的酶促转化，产生更强的光毒反应并改善清除率。
6.2 化学增效剂与序贯疗法
除物理手段外，PDT与外用化学药物联合可产生协同改善效应。
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角质剥脱剂与维A酸类：PDT前数天用角质剥脱剂（如尿素或水杨酸）或外用维A酸类（如阿达帕林凝胶）预处理病灶，可减薄表皮并促进PpIX蓄积。研究显示，阿达帕林预处理相比标准PDT显著降低AK病灶计数。
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序贯化疗药物：PDT前或序贯使用外用5-FU或咪喹莫特，可增强广泛区域癌化中的免疫反应与细胞破坏。
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铁螯合剂：提升细胞内PpIX的新型策略是使用铁螯合剂，如去铁胺（DFO）与CP94。由于亚铁螯合酶需要铁将PpIX转化为无光活性血红素，螯合可用铁可阻断这一转化，驱动PpIX大量蓄积并增加靶向凋亡。
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ePDT：为克服某些肿瘤细胞对凋亡的耐药（如浸润性SCC或CTCL），研究人员引入ePDT。低剂量甲氨蝶呤预处理可表观遗传学上调死亡受体（如FAS、DR4）及其配体（FASL、TRAIL），显著增强光照后的外源性凋亡通路。
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特殊人群与特定临床场景
尽管PDT是普通人群的标准非侵入性手段，但对特定患者队列具有独特且不可替代的价值。对于遗传易感或慢性免疫抑制个体，反复手术切除可能导致不可接受的并发症、严重毁容及治疗选择耗竭。此类场景下，PDT的区域导向、可重复性及保组织特性成为主要治疗策略。
7.1 器官移植受者（OTR）与免疫功能低下患者
实体器官移植受者（SOTR）需长期免疫抑制治疗，叠加累积紫外线暴露，使其NMSC发病风险急剧升高。cSCC与原位癌（如BD）的标准化发病比估计为普通人群的65至250倍。此外，OTR中的cSCC更具侵袭性、多灶性，且转移风险更高。由于OTR常表现为广泛区域癌化及高复发率的过度角化AK，传统皮损导向治疗往往不足。近期Delphi共识小组强烈推荐将区域导向PDT作为化学预防措施，以减轻AK负荷并显著降低进展为浸润性cSCC的风险。临床证据有力支持这一预防策略：周期性PDT治疗（如每2–6个月一次，持续数年）可显著延迟新病灶出现，并在治疗后24个月将总体SCC病灶计数降低达95%。尽管获益明确，但部分临床研究与个案证据表明，慢性免疫抑制可能削弱PDT清除所需的局部炎症反应，有时导致完全缓解率低于免疫功能正常个体。为抵消这一影响并最大化疗效，专家建议OTR的区域癌化预处理采用角质剥脱剂、剥脱性点阵激光（AFL）或微晶磨削，再行光敏剂应用。此外，由于OTR常需大面积治疗且疼痛阈值较低，dPDT或AFL辅助dPDT被高度推荐，可在维持有效疾病控制的同时提供近乎无痛的体验。
7.2 Gorlin综合征（痣样BCC综合征）
Gorlin综合征，即基底细胞痣综合征（BCNS），是一种由Hedgehog信号通路PTCH-1基因突变引起的罕见常染色体显性遗传病。患者自儿童或青少年期开始多发BCC，终生可达数百个。由于放疗在该人群中严格禁忌（会反常触发新BCC快速生长），且反复手术导致广泛致残性瘢痕，PDT提供了关键的非手术、保组织替代方案。外用ALA或MAL-PDT高效清除Gorlin综合征患者的浅表及薄结节型BCC，允许临床医生同时处理大范围肿瘤。一项比较蓝光（400 nm）与红光（635 nm）ALA-PDT治疗BCNS患者（超过140个BCC）的双侧对照试验显示，蓝光非劣于红光，清除率分别达98%与93%，且美容结局优异。对于该类人群中较厚或耐药结节病灶，常采用联合疗法。光照前用全剥脱CO2激光预处理以安全减瘤，可显著改善光敏剂向肿瘤基底的穿透，获得优异的长期成功率。在极富挑战性或广泛病例中，静脉输注光敏剂（如光敏素）联合间质光学扩散器的系统性PDT也显示出疗效，但外用仍为首选一线方案以避免长期系统性光敏感。最终，PDT整合入Gorlin综合征的终生管理，大幅降低了手术干预需求，从而保留了患者的功能完整性与心理健康。
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安全性、耐受性与美容结局
驱动PDT在皮肤肿瘤学中广泛应用的关键因素是其极佳的安全性及保组织特性。然而，操作相关不适与局部皮肤反应的管理仍是确保患者依从性的重要环节。
8.1 疼痛管理与患者耐受性
cPDT最严重的剂量限制性不良事件是疼痛，患者常描述为光照期间的剧烈烧灼或刺痛感。为减轻疼痛并改善依从性，新型方案被积极探索。dPDT彻底改变了患者体验：通过利用自然光持续、渐进地激活PpIX，避免了引发急性神经刺激的ROS骤升。国际共识指南已明确，dPDT近乎无痛，在适宜气候下可全年有效实施，前提是患者使用化学防晒剂（避免使用氧化锌等阻挡可见光的物理滤剂）。此外，研究人员开发了临床适用的“无痛”cPDT方案。一种值得关注的方法是同时应用20% ALA并立即用蓝光照射30–60分钟。双侧对照试验显示，该同步方案几乎消除疼痛（视觉模拟评分显著降低），同时在临床疗效与AK病灶清除率上与常规方案相当。
8.2 预期局部不良事件
PDT后，局部皮肤反应是预期的，通常作为光毒性和炎症反应成功的临床指标。常见且预期的副作用包括轻中度红斑、水肿、局部瘙痒、脱屑及结痂。关键的是，残留皮肤光毒性是需要严格患者教育与依从性的主要临床副作用，以防意外光毒组织损伤。这些急性反应通常在48–72小时内达峰，并于数天至数周内完全消退。为在不显著增加副作用的前提下提升疗效，物理预处理被频繁应用。微针（如滚针）或热机械点阵损伤（TMFI）（通过毫秒级组织水分蒸发形成微孔）等技术显著增强光敏剂穿透。尽管这些预处理可能轻度增加局部红斑，但整体安全性优异，溃疡、继发细菌感染或持续性色素异常的严重并发症发生率极低。
8.3 美容结局与瘢痕预防
相较于传统手术切除或破坏性疗法（如冷冻疗法），PDT的主要临床优势在于其优越的美容结局，这是决定患者偏好的关键因素。比较治疗浅表BCC与BD的Meta分析有力显示，PDT获得的“良好”或“优异”美容评级比例显著高于手术与冷冻疗法。PDT的选择性确保周围健康组织得以保留，最小化瘢痕形成。PDT疗效的标准评估标准常强调完全病灶消退后仅遗留完整皮肤，伴轻微色素异常。即使联合侵袭性预处理（如全剥脱CO2激光治疗厚结节型BCC），采用温哥华瘢痕量表（VSS）的客观瘢痕评估也证实患者可获得高度满意的长期美学结果。
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讨论
现有文献证据支持皮肤科肿瘤学中PDT应用存在清晰的临床成熟度层级。PDT并非单一干预手段，而是一种高度适配的平台，其临床成功本质上与目标病灶的特定组织病理学、厚度、色素沉着及部位相关。处于该层级顶端的是AK与区域癌化，拥有最广泛且一致的循证基础。PDT在此场景中的吸引力源于其成功应对“区域癌化”的能力，同时治疗临床可见AK及周围亚临床光损伤皮肤，延迟或预防浸润性癌的发生。此外，cPDT的历史障碍之一是操作相关疼痛，严重影响患者依从性。dPDT的广泛采用革新了这一领域：通过利用持续低强度的自然光，dPDT在非过度角化AK中获得了与cPDT非劣的清除率，且近乎无痛。这一创新巩固了PDT作为广泛光化性损伤的高度实用、患者友好型选择的地位。向下延伸，浅表型sBCC与BD（原位cSCC）属于高度验证的适应证。对于这些浅表恶性肿瘤，PDT提供了手术的保组织替代方案。尽管系统评价证实手术切除因最低长期复发率仍是BCC的总体金标准，但PDT常获得显著更优的美容结局。权衡患者偏好，对优异美容效果及避免瘢痕的需求往往平衡了略高的复发风险，尤其在大病灶、多发肿瘤或功能敏感区域。然而，传统PDT的治疗可靠性在面对厚结节型BCC、色素型BCC及侵袭性组织学类型时显著下降。在色素型病灶中，黑色素既是散射光线的光学屏障，又是清除PDT生成ROS的细胞内抗氧化剂，显著降低治疗成功率。此类病例中，光照前的机械或激光辅助减瘤及刮除是改善预后的必要措施。关键的是，关于高风险BCC（如浸润型、硬斑病样或微结节亚型）及浸润性cSCC的讨论揭示了严格的局限性。支持PDT用于浸润性cSCC及侵袭性BCC的证据稀少、异质性强，且因光线与药物穿透不足导致的深部复发与转移高风险，被明确禁止作为独立治愈性治疗。因此，尽管PDT在管理癌前病变与浅表疾病中表现卓越，但目前尚无法取代切缘可控的手术切除术用于治疗浸润性高风险恶性肿瘤。
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结论与展望
PDT已被有力证实为AK、区域癌化、浅表或选择性低风险结节型BCC及BD的一线区域导向、美容优势显著的治疗方案。但其在厚结节型BCC、特定低风险结节亚型以外的BCC、色素型肿瘤及浸润性cSCC中的应用仍受限，需谨慎的患者筛选或辅助物理预处理。一个至关重要的结论是临床实践中精准组织病理学分层的必要性。继续将NMSC作为宽泛的统称掩盖了肿瘤反应、复发率及最优方案间的重大差异。未来的指南与试验必须对这些实体进行单独分析，以提供可操作的推荐意见。PDT的未来拓展依赖于克服当前的物理与生化屏障。近期的临床进展将聚焦于通过点阵剥脱激光（AFXL）与微针优化光敏剂递送。更长远来看，纳米技术（如靶向纳米载体与脂质体）及光免疫疗法的整合有望增强深部组织穿透、克服肿瘤缺氧微环境并触发系统性抗肿瘤免疫。在这些创新成熟之前，只要维持谨慎的患者与病灶筛选，PDT仍是现代皮肤肿瘤学中不可或缺的保组织工具。
