综述：从炎症到神经可塑性：急性、复发性和慢性胰腺炎疼痛的分子机制

《International Journal of Molecular Sciences》：From Inflammation to Neuroplasticity: Molecular Mechanisms of Pain in Acute, Recurrent and Chronic Pancreatitis

　　

疼痛是胰腺炎各阶段中最显著且最令人衰弱的症状，但其确切机制仅部分被理解，当前的疼痛缓解方法往往不足。为了获得更清晰的认识，必须将胰腺炎视为包含三种不同临床类型而非单一疾病：急性胰腺炎（AP）、复发性急性胰腺炎（RAP）和慢性胰腺炎（CP），每种类型可能涉及不同的疼痛感知通路。值得注意的是，RAP历史上被忽视为一个独立实体，导致其疼痛机制的表型特异性数据匮乏。在分子水平上，胰腺炎疼痛涉及外周和中枢敏化、神经炎症信号传导以及结构性神经重塑，这些过程由诸如P物质（SP）、降钙素基因相关肽（CGRP）、神经生长因子（NGF）、瞬时受体电位（TRP）通道和促炎细胞因子等介质驱动。然而，这些机制大多在孤立状态和单一表型中被研究，留下了关于它们如何在整个疾病谱系中演变和相互作用的关键知识空白。本综述旨在建立一个全面的框架，详细阐述三种胰腺炎表型中疼痛的分子机制，特别关注RAP这一研究较少的临床状况，并确定用于治疗开发的表型特异性靶点。

**1. 引言**
胰腺炎涵盖一系列胰腺炎症性疾病，从急性自限性发作到反复发作和进行性慢性疾病。在这一连续谱中，疼痛始终是主要临床特征，深刻影响生活质量，推动医疗资源利用，且常对常规镇痛策略无效。尽管在改善胰腺炎疼痛病理生理学理解方面已取得诸多进展，但高达35%接受慢性胰腺炎（CP）手术的患者可能经历持续性或复发性疼痛，表明存在由神经系统神经可塑性变化维持的胰腺疼痛潜在机制。与大多数内脏疼痛综合征不同，胰腺炎疼痛不能简化为单一的病理生理机制或单一疾病阶段。它源于炎症、神经免疫、神经病性和中枢敏化通路的汇聚，这些通路相互作用、相互放大并随时间演变。在外周水平，细胞因子、蛋白酶和伤害感受器激活介质启动疼痛信号。在神经水平，胰腺内神经在初始炎症触发消退后很长时间内发生结构和功能重塑，以维持和增强信号。在中枢水平，脊髓和大脑被重组，不仅成为疼痛的接收者，更成为疼痛的主动发生器。然而，尽管每种机制的证据日益增多，现有文献大多孤立地研究它们，且每种机制主要在CP背景下探索，急性胰腺炎（AP）和复发性急性胰腺炎（RAP）阶段受到的关注远少得多。结果是一个碎片化的图景：一系列描述良好的片段尚未被整合成一个连贯的机制叙事。理解这些相互关联的机制对于开发针对胰腺疼痛的个性化、基于机制的治疗策略至关重要。此外，最近研究已扩展到表观遗传调控和慢性疼痛的心理维度，为未来研究创造了机会。文献检索在PubMed和Scopus中进行至2026年5月，无起始日期限制，使用与“疼痛机制”、“神经炎症”和“中枢敏化”相关的术语，并结合“胰腺炎”、“急性胰腺炎”、“复发性急性胰腺炎”和“慢性胰腺炎”。鉴于本综述的叙述性、机制聚焦范围，研究选择遵循基于专家的筛选而非正式系统方案。临床前（动物和体外）和临床（人类）研究均符合纳入条件。对标题和摘要进行筛选，以直接关联胰腺炎中伤害性信号传导、敏化或神经重塑的分子、细胞或临床证据；符合此标准的研究则检索全文。排除那些涉及胰腺炎但无特定机制或临床联系到疼痛，或与本综述范围仅有边缘相关性的文章。这种方法优先考虑深度和机制连贯性，而非详尽覆盖，符合叙述性综合的目的。研究人员旨在综合该领域的演变，连接不同研究的结果，并提出一个胰腺炎疼痛机制的连贯分类框架。通过将机制分类为炎症、伤害感受器、神经免疫、神经重塑和中枢等类别，研究人员提供了一个理解这些过程如何相互放大以及如何合理靶向干预的框架。研究人员特别关注较少探索的复发性胰腺炎表型，并强调为新的治疗策略铺平道路的最新发现。研究人员提出一个跨胰腺连续谱的、从分子到中枢的疼痛演变阶段依赖性模型。

**2. 急性胰腺炎的疼痛机制：外周炎症起源**
**2.1. 腺泡损伤和PAR-2激活作为起始伤害性信号**
将胰腺损伤与疼痛联系起来的早期分子事件是胰蛋白酶原在腺泡细胞内的过早细胞内激活。在生理条件下，胰管中的胰蛋白酶原激活受丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal 1型（SPINK1）的严格调控。然而，这种调控可能因机械性梗阻、过度刺激或直接细胞应激而失败。控制失败后，活性胰蛋白酶在腺泡细胞内和周围积累，进入间质，并关键地到达通过内脏神经支配胰腺组织的感觉神经末梢。胰蛋白酶激活蛋白酶激活受体2（PAR-2），这是一种在胰腺腺泡和导管细胞上高表达，且在胰腺感觉神经纤维上也重要的G蛋白偶联受体。这种相互作用的伤害性后果是直接且可测量的。在亚炎症浓度下，胰蛋白酶的导管内输注会产生行为性伤害性反应。此外，它导致脊髓神经元剂量依赖性激活，通过胸段背角Fos免疫反应性测量。这确立了感觉传入上的胰蛋白酶-PAR-2信号代表一种独立于明显组织炎症的伤害性信号。这一发现通过证明存在抑制剂抵抗型胰蛋白酶异构体得到扩展。具体而言，人胰蛋白酶IV和大鼠P23对胰腺胰蛋白酶抑制剂具有抵抗性。这些异构体即使在常规异构体被中和时仍保持活性。它们产生更强烈的伤害性激活和一些炎症终点。这两种效应均被广谱胰蛋白酶抑制剂美拉加群阻断。位于感觉神经元上的PAR-2蛋白并非独立发挥作用。一旦被胰蛋白酶切割，PAR-2启动涉及两种酶——蛋白激酶Cε（PKCε）和蛋白激酶A（PKA）的信号级联反应。该过程导致共同表达的瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）通道的磷酸化和敏感性增加，降低其激活阈值，从而放大对后续刺激的伤害性反应。PAR-2和TRPV1之间的相互作用是从蛋白酶激活到延长离子通道敏化的关键分子转变。此外，相同的PAR-2信号通路增强TRPA1通道的敏感性，扩大了感觉神经元可检测的伤害性刺激范围。应注意，PAR-2在胰腺炎中的作用并非单向。在促分泌素诱导模型中，PAR-2激活似乎发挥一定程度的局部保护作用。这种保护通过抑制腺泡细胞中ERK1/2核转位发生。相反，在胆汁盐诱导的胰腺炎中，PAR-2有助于恶化病情。这种恶化与腺泡钙信号失调相关。这种模型依赖性凸显了PAR-2生物学的复杂性，并强调其在伤害感受中的作用（作用于感觉神经末梢）与其对实质组织的影响不同，应如此理解。这些发现主要来自啮齿动物模型；该证据基础的物种特异性局限性，包括目前缺乏人胰蛋白酶-PAR-2-TRPV1信号在胰腺炎中的直接数据，将在第5节讨论。

**2.2. TRPV1、缓激肽受体和早期神经肽释放：初级转导**
TRPV1已知与两种关键神经肽——P物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP）共存。使用L-精氨酸诱导的胰腺炎大鼠模型的研究表明，激活TRPV1显著增强疼痛相关反应。具体而言，TRPV1激活导致T10水平脊髓背角神经元中c-fos表达（神经活动标志物）增加十二倍。此外，它还引发自发性腹部收缩（牵涉痛指标）增加三倍。重要的是，这两种结果均被全身给予TRPV1拮抗剂capsazepine完全消除，突出了TRPV1在介导这些疼痛反应中的关键作用。鞘内（而非全身）给予CGRP和SP受体拮抗剂也减弱了脊髓Fos表达，证实伤害性信号通过TRPV1激活下游的神经肽释放被传递到中枢。TRPV1通道在雨蛙肽诱导的胰腺炎中SP释放中起关键作用。这通过观察脊髓背角神经元中神经激肽1受体（NK1R）的内化来证明，这作为SP释放的可靠体内测量。值得注意的是，当使用TRPV1拮抗剂capsazepine时，该反应显著减弱。胰腺炎症显著上调支配胰腺的结状神经节和背根神经节（DRG）神经元中的TRPV1和共同表达的TRPA1通道。这两个通道协同工作，证据是TRPV1/TRPA1联合拮抗导致疼痛行为和胰腺炎症指数比单独使用任一拮抗剂时更大程度的降低。此外，炎症反应中释放的中性粒细胞弹性蛋白酶通过不同的蛋白酶依赖性途径激活PAR-2和相关TRPV4通道，进一步扩展汇聚于胰腺感觉传入的伤害性信号集合。此外，炎症微环境的pH值为TRPV1提供了额外的激活信号。急性胰腺炎期间由缺血、细胞坏死和代谢性酸中毒产生的低细胞外pH值，通过质子介导的其热激活阈值降低，在生理温度下激活TRPV1。这种pH敏感的神经源性通路已在ERCP后胰腺炎模型中得到直接证明，其中造影剂的酸度足以激活C和Aδ纤维上的TRPV1并调节疾病严重程度，这种效应通过增加造影剂pH值或用树脂毒素消融感觉神经元而逆转。与PAR-2激活和TRPV1通道信号同时发生的是，同一组初级传入神经元中还有另一条与缓激肽受体相关的通路。缓激肽由胰腺蛋白酶和血管损伤激活的激肽释放酶-激肽系统局部产生，与同一伤害感受器群体上发现的B1和B2受体相互作用。在正常条件下，B2受体占主导，但在长期炎症期间，B1受体也被激活。缓激肽通过Gq/11-PLC-PKC依赖性信号使TRPV1敏化，将TRPV1的热激活阈值降低至生理温度以下，从而增强对已存在于炎症组织中的刺激的伤害性反应。这导致一种阈值降低状态，其中原本保持不活跃的伤害感受器被募集到正在进行的疼痛信号中。

**2.3. 神经源性炎症：P物质、CGRP和神经免疫串扰**
激活后，胰腺感觉神经元不仅向中枢神经系统发送疼痛信号，还从其外周末端释放神经肽，将传入神经元转变为局部组织炎症的积极参与者。这种双向信号称为神经源性炎症，在神经系统和免疫反应之间建立了一个自我放大的循环，延长并加剧了急性疼痛状态。实验发现表明，初级感觉神经的激活与急性胰腺炎中的初始炎症反应同时发生，而促炎神经肽的分泌增强并延续疾病进展，而不仅仅是组织损伤的被动结果。SP和CGRP均存在于相同的C纤维中，并在TRPV1激活时共同释放。它们的功能互补：SP通过NK1R引起血浆外渗和粒细胞从毛细血管后微静脉浸润，而CGRP通过降钙素样受体和受体活性修饰蛋白1（RAMP1）促进小动脉扩张。它们共同促成胰腺炎中看到的水肿、免疫细胞浸润和血管变化。SP在这种情况下的重要性在雨蛙肽诱导疾病的小鼠研究中得到证明，其中NK1R的基因缺失导致高淀粉酶血症、胰腺中性粒细胞浸润、腺泡细胞坏死和胰腺炎相关肺损伤显著减少。这表明P物质-NK1R信号对于疾病的完全严重程度至关重要。研究表明NK1R显著参与疼痛感知。研究人员发现，向患胰腺炎的大鼠给予NK1R拮抗剂减轻了疼痛相关行为，表明SP-NK1R信号通路有助于胰腺疼痛的持续存在，超出炎症范围。在脊髓背角，SP的释放导致特定神经元中NK1R受体的内化，表明存在持续性疼痛信号。此外，CGRP通过抑制中性内肽酶对SP的降解以及直接刺激初级脊髓传入神经元释放SP来增强这种效应。因此，急性胰腺炎中的神经源性炎症是双向的：免疫细胞激活释放使伤害感受器敏化的介质，而伤害感受器释放放大免疫细胞募集的神经肽。神经免疫串扰通过神经生长因子（NGF）的作用进一步扩展，其表达在急性胰腺炎期间在胰腺组织中上调。NGF与位于感觉神经末梢上的高亲和力受体TrkA相互作用。一旦磷酸化，TrkA启动向DRG细胞体的逆行信号，导致CGRP和前速激肽原（PPT-A）mRNA表达增加。在坏死性胰腺炎大鼠模型中，牵涉性机械性痛觉过敏直接与胰腺TrkA的磷酸化和DRG中神经肽的上调相关。这种痛觉过敏被酪氨酸激酶抑制剂k252a抑制，突出了NGF-TrkA通路在介导导致牵涉性痛觉过敏的外周敏化中的作用。

**2.4. NF-κB/MAPK驱动的细胞因子扩增和外周敏化**
在腺泡损伤后的瞬间，腺泡细胞、巨噬细胞和浸润免疫细胞中发生一个同时且重叠的转录过程。实验性胰腺炎中的早期事件之一是核因子-κB（NF-κB）的激活，在超最大量雨蛙肽刺激腺泡细胞后15-30分钟内变得明显，甚至在细胞损伤的组织学证据可见之前。这种激活触发一系列促炎细胞因子的产生，如TNF-α、IL-1β、IL-6和趋化因子IL-8。在一项涉及人类受试者的前瞻性研究中，研究人员调查了急性胰腺炎患者的细胞因子轨迹。研究显示，在重症病例中，促炎反应是一个早期事件。从诊断时起，IL-6、IL-8和血管生成素-2的水平与轻度和中度病例相比显著升高。这一发现强调细胞因子风暴在疾病开始时即启动，而非坏死的后续效应。患者的连续测量显示，IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α在最初48小时内随严重程度分级不同而演变，其中IL-1β和IL-6与重症疾病关联最强。细胞因子不仅作为炎症反应中的全身性介质发挥作用，还直接使伤害感受器敏化。IL-1β和TNF-α通过前列腺素依赖性和非依赖性途径降低TRPV1和电压门控钠通道的激活阈值。此外，它们激活DRG神经元中的p38 MAPK，该激酶在激活后通过转录后机制提高伤害感受器外周末梢中TRPV1蛋白水平，从而有助于热痛觉过敏。IL-6水平在重症发病后24小时内达到峰值，然后下降。该细胞因子通过JAK/STAT3信号通路使初级感觉疼痛受体敏化。Vardanyan等人发现，在实验性胰腺炎大鼠的胸背根神经节中，IL-6显著升高。阻断IL-6受体信号能够逆转胰腺炎引起的腹部痛觉过敏，影响外周神经系统而非中枢神经系统。这表明背根神经节中的IL-6在敏化疼痛受体中起关键作用。这与更广泛的疼痛文献一致，文献表明在多种炎症性和神经病理性疼痛模型中，IL-6通过JAK/STAT3依赖性上调感觉神经元中促伤害性离子通道来促进机械性异常性疼痛和热痛觉过敏，这些效应被IL-6中和抗体逆转。在AP背景下，NF-κB也在DRG神经元本身内被激活，它在感觉神经元细胞体（而非仅外周末梢）处促进伤害性敏化。在大鼠模型中，AP期间产生的一氧化氮特异性激活DRG内的NF-κB通路，同时降低κ阿片受体表达，导致以兴奋性信号增强和内源性镇痛张力减弱为特征的促伤害状态。细胞因子在炎症组织和DRG上的同时作用对治疗策略具有重要意义。这些发现表明，仅针对外周炎症的干预可能无法有效中断由细胞因子对感觉神经元基因表达的影响所驱动的中枢定向敏化。

**2.5. 氧化应激作为伤害性信号传导的独立放大器**
AP期间产生的活性氧（ROS）构成了伤害性信号传导的机制上独特但功能上汇聚的放大通路。在急性胰腺炎症期间，ROS从多种来源产生。主要的酶来源是NADPH氧化酶（NOX）依赖性超氧化物生成。在实验性胰腺炎中，NOX表达上调，药理学抑制NOX已被证明可减少胰腺损伤。除NOX外，由于黄嘌呤氧化酶激活和线粒体呼吸链功能障碍，氧化剂通量也增加。总体而言，这种氧化爆发超过局部抗氧化防御，导致胰腺组织中谷胱甘肽耗竭和脂质过氧化产物积累。这种氧化应激的伤害性效应通过至少两种不同但互补的机制发生。首先，ROS通过共价修饰细胞内半胱氨酸残基直接增强TRPV1的敏感性。这种氧化敏化可在切除的内向外膜片钳中观察到，并且可被还原剂逆转。此外，它与激酶介导和质子介导的敏化协同作用，还可以恢复对因长期暴露于辣椒素而脱敏的受体的激动剂敏感性。这些发现表明氧化修饰创造了一种定性独特且持续的敏化状态。其次，氧化应激期间产生的脂质过氧化产物，特别是4-羟基壬烯醛（4-HNE），通过半胱氨酸残基（Cys621、Cys641、Cys665）的共价修饰激活同一伤害感受器群体上的TRPA1通道，独立于TRPV1激活产生额外的疼痛和神经源性炎症。第三种机制将氧化应激与伤害感受器在转录水平上的敏化联系起来。在感觉神经节中，响应外周炎症产生的过量ROS可直接激活TRPA1并增加其表达。在Zhang等人的一项原创研究中，发现在炎症性痛觉过敏高峰期，感觉神经节内发生ROS的持续积累。当清除神经节内ROS时，机械性痛觉过敏减弱，并且阻断神经节中的TRPA1产生类似结果。值得注意的是，将ROS引入神经节导致疼痛行为的产生和TRPA1表达的上调，突出了神经节内ROS作为外周炎症与促伤害性通道转录重编程之间的关键联系。此外，氧化应激破坏DNA甲基转移酶（DNMT）的功能，导致广泛的神经节低甲基化。这种破坏导致DNMT3a介导的TRPV1和TRPA1启动子甲基化减少，进而导致其转录活性增加。这种表观遗传过程从慢性化角度来看尤其重要：即使急性炎症事件消退且ROS水平恢复正常，伤害感受器的修饰后转录谱可能仍然存在，形成初始发作与倾向于复发性疼痛的敏化状态之间的分子联系。Anoctamin 1（ANO1/TMEM16A），一种在小直径DRG神经元中发现的钙激活氯通道，在该通路中作为额外的放大点。Takayama等人表明ANO1与细胞膜上的TRPV1直接连接：通过激活的TRPV1流入的钙触发ANO1，导致氯离子外流驱动的去极化，增强动作电位放电并降低未来激活的阈值。在DRG神经元中去除ANO1可减少炎症性和神经损伤诱导的疼痛模型中的热痛觉过敏和机械性异常性疼痛，表明ANO1增强而非仅仅响应伤害感受器激活。总体而言，氧化应激不仅仅是炎症级联反应的后果；它通过通道敏化、神经肽驱动的神经源性环路和表观遗传重编程等过程，主动将炎症状态编码在伤害感受器的分子结构中。这些影响超出初始发作，可能为外周敏化奠定基础，而随着反复发作，这种外周敏化可能演变为慢性疾病特征性的更严重和更顽固的疼痛类型。来自复发性急性胰腺炎和慢性胰腺炎患者定量感觉测试的纵向数据表明，疼痛处理模式确实是动态的，相当一部分患者在一年内经历恶化。这种恶化与生活质量的进行性下降相关，与胰腺的任何结构变化无关。

**3. 复发性急性胰腺炎：关键且研究不足的过渡区**
**3.1. 为何复发性急性胰腺炎代表一种独特的疼痛表型**
从急性到RAP的过渡代表了胰腺疾病自然史中一个关键但研究不足的阶段。RAP定义为两次或两次以上AP发作，发作间期临床完全或接近完全缓解，且无已确立的CP，它是进展为CP的重要风险因素。尽管历史上被视为AP的重复版本，但积累的证据表明RAP构成一种独特的疼痛表型，其形成不仅取决于单个发作的严重程度，还取决于神经系统对先前事件的记忆。RAP中的疼痛负担和生活质量影响比健康个体显著更大，但明显轻于已确立的CP。这种梯度表明神经重塑的进行性，而非类别之间的截然变化。值得注意的是，这种进展在外周水平可能并非严格线性：一项最近比较不同胰腺疾病患者的病例对照定量感觉测试研究发现，在几个参数中，胰腺内脏感觉区的躯体感觉缺陷在AP中比在已确立的CP中更明显。这一发现表明疼痛处理改变在病程早期即可检测到，加强了将RAP（而非仅CP）视为机制研究和干预关键窗口的理由。这种中间表型代表一个正在积极转化的疼痛系统，其中中枢变化可检测但尚未巩固为已确立CP特征性的持续性、自我维持的敏化。在CP阶段，中枢敏化日益主导并对治疗产生抵抗。来自一项为期三年的前瞻性丹麦队列研究的纵向定量感觉测试数据（包括35名RAP患者）揭示，中枢疼痛处理表型并非静态：在一年内，46%的患者经历了敏化表型的变化，大约相等数量的患者显示恶化或改善。这种动态性将RAP与已确立CP更固定的敏化特征区分开来，并表明RAP期间的中枢参与保留了一定程度的可塑性，具有直接的治疗意义。在生物学上，RAP在胰腺炎连续谱中占据一个关键但常被低估的位置。它既不是首次发作AP的孤立炎症事件，也不是CP的已确立神经病理性状态。它代表神经系统经历逐渐、潜在可逆变化的阶段。Whitcomb及其同事提出的哨兵AP事件（SAPE）假说将AP的首次发作视为一种免疫引发事件，通过敏化驻留免疫细胞、降低炎症复发阈值并创造一种每个后续发作造成不成比例损伤的底物，从根本上改变胰腺微环境。遗传框架进一步突出了RAP作为一种表型的独特性质。PRSS1、SPINK1、CFTR和CTRC中的基因变异在RAP人群中发现的比例持续较高。这些变异干扰腺泡细胞中的蛋白酶-抗蛋白酶平衡，降低胰蛋白酶原过早激活的阈值，从而增加反复炎症发作的风险。重要的是，这些变异不仅增强复发的可能性，还在腺泡中建立促炎环境。每次发作，这种环境逐渐将胰腺伤害感受器暴露于累积升高的胰蛋白酶、缓激肽和蛋白水解介质，这些介质可直接激活并使表达TRPV1的传入神经元敏化。因此，RAP的遗传底物不仅是复发的风险因素，还是外周敏化的分子放大器。总之，炎症与疼痛之间的临床分离、SAPE定义的神经引发框架以及遗传决定的腺泡脆弱性共同证明将RAP视为一种独特的疼痛表型是合理的。这种区别需要特定的机制研究，而非依赖于AP或CP的模型。临床前建模开始反映这一转变：一项最近直接比较小鼠品系间急性和复发性急性雨蛙肽诱导胰腺炎的研究表明，复发性（而非单次）发作产生胰蛋白酶活性和组织损伤的品系依赖性差异，强调RAP作为一种机制上独特的实验实体，而非AP的简单重复。

**3.2. 发作间期的不完全消退：累积性外周敏化**
如第2节所述，AP初始发作期间发生的神经免疫改变，如神经周围炎症、肥大细胞募集和伤害性离子通道活性增加，在临床症状消退后并不会完全恢复到原始状态。在RAP中，这种不完全消退并非偶然发现。它是每个后续发作加剧先前发作留下的已敏化状态的基本过程。在外周水平，RAP中敏感性的逐渐增加是由反复炎症事件期间胰腺传入中TRPV1和TRPA1的持续上调引起的。在雨蛙肽诱导的AP啮齿动物模型中，Schwartz及其同事发现即使单次发作也会导致胰腺DRG和结状神经节神经元中TRPV1和TRPA1表达和功能的长期升高，这种升高在炎症形态学消退后仍持续存在。在随后的RAP模型中（雨蛙肽每周两次给药长达十周），同一研究人员证明这种敏化在发作间期不会重置。每个后续发作遇到一个已经以更高兴奋性运作的传入群体，促进神经源性炎症和胰腺组织内CGRP免疫反应性感觉神经纤维的芽生增加。这种累积性外周敏化的行为和电生理特征随后在更短、更集中的重复给药范例中得到了一些支持。在两天内重复给予雨蛙肽在小鼠中产生可测量的机械性痛觉过敏，同时胸背根神经节神经元兴奋性增加。值得注意的是，这种效应也在经雨蛙肽处理的人背根神经节神经元中重现，为这种机制提供了一种罕见的直接临床前到人类的桥梁。NGF和TrkA信号在这种情况下的参与尚未在RAP模型中直接探索。关于胰腺疼痛中NGF-TRPV1通路的信息完全来自CP研究，不能在没有进一步具体研究的情况下应用于RAP。重要的是，在RAP中观察到的TRPV1增加在急性炎症消退后不会恢复到正常水平；相反，它在发作间期持续存在，作为一种分子基础，确保每个新发作遇到比前一个更敏感的外周伤害性系统。尽管TRPV1和TRPA1的上调已被认识，但导致RAP反复发作期间累积性外周敏化的特定分子通路仍然很大程度上未被探索。关于肥大细胞-PAR-2信号、十二指肠与胰腺之间的神经通信以及钙驱动的DRG变化的知识仅来自急性或CP模型，在复发背景下没有任何研究。

**4. 慢性胰腺炎：从外周敏化到中枢神经病理性疼痛**
**4.1. 脊髓敏化：小胶质细胞激活和NMDA受体介导的过度兴奋**
CP以进行性纤维化、腺泡细胞丢失、导管改变以及大多数患者中持续性或复发性疼痛为特征。CP中的疼痛不能仅由外周伤害性模型解释。越来越多的实验和临床证据表明，随着疾病进展，中枢神经系统经历持续的神经可塑性变化。来自持续发炎胰腺组织的连续信号流触发胸段背角的一系列变化。随着时间的推移，该区域从一个受调节的躯体内脏中继中心转变为一个独立的神经炎症增强器。这种转变涉及NMDA受体亚基的过度磷酸化、通过p38 MAPK通路的小胶质细胞激活，以及下行抑制控制的逐渐崩溃，这在条件性疼痛调节（CPM/DNIC）的减少中明显可见。在CP中，中枢敏化在临床上通过症状如异常性疼痛、广泛性痛觉过敏（远超胰腺皮节T10）以及牵涉痛区域扩大而明显，这些特征不能仅由局部器官病理学完全解释。在Knoph等人一项涉及17名CP患者和20名匹配对照的多模式QST范例研究中，观察到压力疼痛检测阈值降低45%。此外，冷水加压耐力时间减少，并且重要的是，反复疼痛刺激的时间总和增加。时间总和作为wind-up的心理物理学对应物，直接指示背角神经元中突触效率的增加。为了更深入地探索脊髓兴奋性，该研究利用了伤害性 withdrawal反射（NWR），一种多突触脊髓反射，其阈值作为背角兴奋性的公认指标。结果显示，与对照组相比，CP患者具有显著降低的NWR阈值和增加的NWR幅度，提供了CP患者脊髓兴奋性增加的第一个直接神经生理学证据。这些发现扩展了Dimcevski等人早期的观察，他们报告CP患者与对照组相比，对食管、胃和十二指肠电刺激的牵涉痛区域显著扩大，与中枢感受野扩张一致。此外，Bouwense等人证明广泛性痛觉过敏的严重程度与疾病阶段相关。表现出恒定疼痛模式的患者在多个皮节上显示出最明显的感官异常。在突触水平，中枢敏化背后的基本机制是Mg²⁺阻断的破坏和背角神经元中NMDA受体的长期激活。正常情况下，这些受体由于电压依赖性Mg²⁺阻断而维持在休眠状态，仅当膜去极化达到一定阈值时才激活。随着持续的伤害性刺激，共同释放的神经调节物质，如P物质、CGRP和BDNF（在实验性慢性疼痛中水平均升高），逐渐降低去极化阈值，允许NMDA受体激活、钙内流以及随后的激酶级联反应，维持和增强突触效率。在一项盲法交叉试验中，这种机制在CP中的临床重要性得到了证明。该研究涉及给予10名CP患者静脉注射S-氯胺酮（2 μg·kg^-1·min^-1，持续3小时），一种非竞争性NMDA拮抗剂，显著提高了多个皮节（包括远离T10的皮节）的压力疼痛阈值。这提供了直接的人类证据，表明CP中NMDA介导的脊髓过度兴奋不限于特定节段，而是泛化的。在分子水平上，TNBS诱导的大鼠CP与胸段背角中NMDA受体NR1和NR2B亚基（pNR1和pNR2B）的显著磷酸化相关。鞘内给予消退素D1（RvD1，100 ng/kg），一种促消退脂质介质，逆转了机械性异常性疼痛和两个亚基的磷酸化。免疫荧光共标记表明NR1和NR2B不仅与神经元标志物NeuN共定位，还与星形胶质细胞标志物GFAP和小胶质细胞标志物OX42共定位。这表明NMDA受体介导的兴奋性张力嵌入在胶质神经元网络中，并不仅限于神经元。小胶质细胞在脊髓过度兴奋中起基础性作用，作为因果因素而非仅仅响应。在TNBS大鼠CP模型中，Liu等人发现胸段背角中的小胶质细胞呈现激活的阿米巴样形状，磷酸化p38 MAPK（P-p38）水平显著增加，且仅在OX42阳性细胞中发现。鞘内给予米诺环素（选择性抑制小胶质细胞）有效预防并逆转了伤害性行为增加和P-p38水平，证明了因果作用而非仅仅是相关性。重要的是，鞘内给予分形趋化因子（CX3CL1），一种持续表达并通过其独特受体CX3CR1与小胶质细胞通讯的神经元趋化因子，在先前未受影响的动物中引发了新的内脏痛觉过敏。这种效应被米诺环素完全抑制，突出了CX3CL1/CX3CR1通路作为持续初级传入活动与背角中小胶质细胞募集之间的分子联系。当通过p38 MAPK激活时，小胶质细胞分泌IL-1β、TNF-α和IL-6，这些细胞因子增强对谷氨酸的突触反应，抑制GABA能和甘氨酸能中间神经元，并促进NMDA受体的解除阻断。这些在胶质细胞和神经元细胞之间完成了一个兴奋性环路。除了小胶质细胞的作用外，TNBS模型中CP诱导后，胸段背角星形胶质细胞上Toll样受体3（TLR3）的表达显著增加。免疫荧光双标记显示TLR3主要存在于GFAP阳性的星形胶质细胞上，在小胶质细胞上很少，在神经元上则没有。这表明星形胶质细胞通过一条独立的、分子上独特的先天免疫感知通路促进脊髓神经炎症放大。这些小胶质细胞和星形胶质细胞机制仅在啮齿动物CP模型中被表征。由于它们需要直接脊髓取样，目前无法在人类受试者中研究，代表了本综述所讨论机制中在转化验证方面结构上最受限的通路。

**4.2. 下行调节和幕上重组：DNIC/CPM功能障碍、vlPAG功能障碍、ACC谷氨酸升高和下行易化**
叠加在这种脊髓过度兴奋之上的是下行抑制控制的逐渐崩溃，可通过弥漫性有害抑制控制（DNIC）范式（人类研究中称为条件性疼痛调节CPM）测量。在一项涉及25名CP患者和15名健康志愿者的对照研究中，Olesen等人确定了三种并发异常：DNIC有效性显著降低、对直肠乙状结肠电和热刺激的敏感性增加，以及对冷加压试验的反应增强。这项研究提供了CP中下行抑制受损的第一个重要临床证据。在较大队列中进行QST时，观察到CPM与疼痛严重程度和疾病持续时间呈负相关。这一观察提出了一个未解决但临床上重要的问题，即DNIC功能障碍是持续性伤害性刺激的结果、疼痛慢性化的易感性，还是两者兼有。一个啮齿动物CP模型进一步表明，下行易化过程起源于延髓头端腹内侧（RVM），伴有脊髓强啡肽水平增加。这种肽在生理浓度下，通过不涉及κ-阿片受体的兴奋性机制，意外地增强而非抑制疼痛传递。从下行抑制到易化的转变可能解释了为什么基于阿片类药物的疼痛缓解对许多CP患者无效，并证明了使用中枢作用止痛药的合理性。在一项涉及64名CP患者的随机、双盲、安慰剂对照研究中，普瑞巴林（一种靶向电压门控钙通道α₂δ亚基、减少突触前谷氨酸释放的配体）与安慰剂相比显著减轻了疼痛。这种效应在表现出T10节段性痛觉过敏（活动性脊髓敏化的表型指标）的患者中尤其显著。重要的是，普瑞巴林提高了全身疼痛阈值，但未恢复CPM/DNIC功能，表明脊髓敏化和下行抑制功能障碍在机制上可分离，可能需要不同、独立靶向的治疗策略。这一概念现已嵌入当前关于CP疼痛评估和管理的国际共识建议中。慢性胰腺疼痛导致幕上水平持续的分子重构，将动态从下行抑制转变为对伤害感受的持续易化。这种下行失败的结构基础主要在于vlPAG，它是通过延髓头端腹内侧发出下行抗伤害感受信号的主要起源，在实验性CP中显示突触前谷氨酸释放减少和AMPA受体介导的突触后反应降低。在DBTC诱导的大鼠模型中使用全细胞膜片钳记录的研究中，Liu等人发现与对照组相比，vlPAG神经元表现出较小的兴奋性突触后电流、增加的配对脉冲比以及降低的AMPA受体介导电流。此外，vlPAG内微量注射AMPA被证明可减少腹部机械性痛觉过敏，支持了vlPAG中谷氨酸能突触强度减弱在维持内脏疼痛