万古霉素重症患者治疗药物监测中谷浓度与在线贝叶斯计算器推导的AUC0–24/MIC目标达成率的真实世界比较

《Pharmaceuticals》：Real-World Comparison of Trough- and Online-Bayesian-Calculator-Derived AUC0–24/MIC Target Attainment for Vancomycin Monitoring in Critically Ill Patients

　　

引言：万古霉素目前首选的药代动力学/药效学（PK/PD）目标是AUC0–24/MIC引导的给药，这需要两份血样、额外的时间、增加的成本以及可能需要专业人员，可能限制其使用。研究人员的研究比较了重症患者中使用谷浓度与单样本贝叶斯AUC0–24/MIC的万古霉素目标达成率，使用的是经过验证的在线计算器。方法：这项回顾性队列研究纳入了年龄≥18岁、肾功能稳定且正在接受万古霉素治疗的成人。排除标准为年龄小于18岁、肾功能不稳定、血液透析、数据缺失或非稳态万古霉素。获取稳态谷浓度，并使用ClinCalc计算AUC0–24/MIC。主要终点是谷浓度（15–20 mg/L）与AUC0–24/MIC（400–600 mg·h/L）之间目标达成率的不一致性。次要终点是在启动万古霉素治疗48小时内发生急性肾损伤（AKI）。结果：平均谷浓度为14.8 ± 8.0 mg/L，平均AUC0–24/MIC为499.7 ± 201.3 mg·h/L。谷浓度在目标范围内的占20%，AUC0–24/MIC在目标范围内的占67%。3×3交叉分类显示显著关联（χ2 = 27.33，p < 0.001），但一致性一般（Cohen’s κ = 0.215）且存在偏向性不一致模式（p < 0.001）。38例患者（38%）出现“假警报”结果：尽管AUC0–24/MIC ≥ 400 mg·h/L，但谷浓度 < 15 mg/L。3例患者（3.0%）显示“假安心”结果：谷浓度15–20 mg/L且AUC0–24/MIC > 600 mg·h/L。谷浓度在15–20 mg/L的患者发生AUC0–24/MIC > 600 mg·h/L（过高治疗）的几率是低于15 mg/L患者的十倍（OR 10.24，p = 0.048）。结论：在重症ICU患者中，计算器推导的AUC0–24/MIC与单谷浓度万古霉素监测显示出显著的不一致性，主要表明在具有充足AUC0–24/MIC水平的患者中，按谷浓度标准表现为表观暴露不足，这可能导致不必要的剂量增加。

该研究发表于《Pharmaceuticals》。研究背景方面，万古霉素是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等严重感染的一线抗生素，因其治疗窗狭窄，治疗药物监测（TDM）至关重要，亚治疗水平可致治疗失败，过高暴露则引发肾毒性。传统万古霉素治疗依赖谷浓度监测，操作简便但存在缺陷，包括需精确采样时间及对整体药物暴露相关性弱。2009年共识指南推荐稳态谷浓度15–20 mg/L作为AUC_0–24/MIC ≥400 mg·h/L的替代指标，但多项药代动力学研究挑战此假设，指出谷浓度低估真实AUC_0–24/MIC约25%，且谷浓度在10–20 mg/L范围可对应广泛AUC值，追求谷浓度≥15 mg/L常导致AUC过高及肾毒性风险升高。2020年ASHP/IDSA/PIDS/SIDP更新指南推荐AUC_0–24/MIC 400–600 mg·h/L为最优药效学目标，不建议单独依赖谷浓度。然而AUC_0–24/MIC实施面临挑战，如需峰谷双样本、成本高、护士工作量增加及需专业软件人员，尤其在患者量大的高需求环境中困难重重。经认证的商业化贝叶斯剂量优化平台可替代传统计算估算成人万古霉素方案，ClinCalc提供免费贝叶斯及一阶解析计算模式，支持仅有单谷浓度时的估算。目前重症患者中单水平计算器推导AUC_0–24/MIC与仅谷浓度监测的一致性尚待评估，因危重症相关扰动可扭曲万古霉素药代动力学。因此研究人员旨在比较重症患者中使用贝叶斯单水平估算的万古霉素谷浓度与ClinCalc推导AUC_0–24/MIC的目标达成情况。

研究人员开展了一项回顾性单中心队列研究，在沙特阿拉伯Al-Ahsa的Almoosa Specialist Hospital ICU进行，筛选2024年1月至2025年12月年龄≥18岁、接受万古霉素且有稳态谷浓度的患者，排除<18岁、肾功能不稳定、透析、万古霉素前已有急性肾损伤（AKI）及数据缺失者。使用ClinCalc在线贝叶斯模块从同一谷浓度回顾性计算AUC_0–24/MIC，假定MIC为1 mg/L。主要结局为谷浓度（15–20 mg/L）与AUC_0–24/MIC（400–600 mg·h/L）目标达成不一致性，次要为万古霉素起始48小时内AKI（KDIGO标准）。得出在100例重症患者中，谷浓度达标率20%，AUC达标率67%，两者显著相关但一致性一般（Cohen’s κ=0.215），存在偏向性不一致，38%为假警报（谷低AUC足），3%为假安心（谷达标AUC过高），谷15–20 mg/L者过高AUC几率是<15 mg/L者10倍。结论为重症ICU中计算器推导AUC_0–24/MIC与单谷监测显著不一致，主要表现为谷标准低估暴露致不必要增量，意义重大在于提示单样本贝叶斯AUC可为仅依赖谷浓度的机构提供实用替代，促进指南推荐AUC监测实施。

作者开展研究用到的主要关键技术方法包括：回顾性单中心队列设计，样本来源于Almoosa Specialist Hospital ICU 2024年1月至2025年12月符合标准的100例重症患者；稳态谷浓度于第4剂前30分钟获取；使用ClinCalc在线计算器贝叶斯模块，整合患者协变量（体重、年龄、性别、血清肌酐、肌酐清除率CrCl）与群体药代动力学先验，推导个体后验万古霉素清除率、分布容积、消除速率常数及24小时AUC_0–24，并假定MIC为1 mg/L计算AUC_0–24/MIC；主要终点为3×3交叉分类评估谷与AUC目标不一致，次要为KDIGO标准定义48小时内AKI；统计采用Cohen’s κ衡量一致性，Bowker检验不一致模式，Spearman相关分析谷与AUC关系，多元线性回归识别AUC预测因子，探索性诊断指标评估阈值对AKI识别。

研究结果部分保留小标题并说明如下。

2.1. Patient Characteristics：研究人员筛选244例患者纳入100例，平均年龄54.2±20.0岁，男性53.0%，中位肌酐清除率72.0 mL/min，中位序贯器官衰竭评分（SOFA）4.0，糖尿病44.0%，心血管病52.0%，慢性肾病4.0%。中位万古霉素维持量1000 mg，间隔12小时，日总剂量27.8 mg/kg/day，24.0%用负荷量，18%合用肾毒素（5%阿昔洛韦，13%哌拉西林他唑巴坦）。34例微生物确诊感染，血源最常见（38.2%），分离菌以金黄色葡萄球菌（含MRSA）、粪肠球菌、铜绿假单胞菌等为主。

2.2. Trough and AUC_0–24/MIC Distributions：首次稳态谷浓度均值14.8±8.0 mg/L，ClinCalc推导AUC_0–24/MIC均值499.7±201.3 mg·h/L。谷浓度<15 mg/L占59.0%，15–20 mg/L占20.0%，>20 mg/L占21.0%；AUC_0–24/MIC <400占22.0%，400–600占67.0%，>600占11.0%。机构谷目标（15–20 mg/L）达标率20.0%，AUC目标（400–600）达标率67.0%。

2.3. Discordance Between Trough and AUC_0–24/MIC Classifications：交叉分类显示两分类显著相关（Pearson χ²=27.33，df=4，p<0.001），但3×3等级分类一致性一般（Cohen’s κ=0.215，95%CI 0.105–0.325），Bowker检验示不一致为方向性偏倚而非随机（χ²=42.22，df=3，p<0.001），主要指向谷低估AUC暴露。将临床可行动目标（谷15–20；AUC 400–600）与非目标二分，55%患者两者决策不同。假警报场景（谷<15且AUC≥400）38例（38.0%），严格按谷增量会致超三分之一已充足暴露者不必要增量；假安心场景（谷15–20且AUC>600）3例（3.0%），面临未被谷监测发现的肾毒性风险。

2.4. Probability of Supratherapeutic AUC_0–24/MIC by Trough Band：AUC_0–24/MIC >600 mg·h/L比例随谷升高：<15 mg/L组1.7%，15–20 mg/L组15.0%，>20 mg/L组33.3%。谷15–20 mg/L者发生过高AUC未调整OR为10.24（95%CI 1.00–104.87；Fisher精确p=0.048），谷<10 mg/L者无AUC>600。

2.5. Predictors of AUC_0–24/MIC：单变量分析中仅谷与AUC显著相关（Spearman ρ=0.489，p<0.001），CrCl、BMI、日总剂量、年龄、体重、SOFA无显著关联。多元线性回归示谷为唯一独立预测因子（β=15.50 mg·h/L每1 mg/L谷增加；95%CI 11.21–19.80；p<0.001），模型R²=0.373（调整R²=0.347），F=14.12（p<0.001），无多重共线性。

2.6. Acute Kidney Injury：起始48小时内5例（5.0%）发生AKI（4例1期，1例2期）。按AUC分：<400组0/22（0.0%），<400–600组5/67（7.5%），>600组0/11（0.0%）（Pearson χ²=2.59，p=0.274）。按谷分：<15组1/59（1.7%），15–20组2/20（10.0%），>20组2/21（9.5%）（Pearson χ²=3.31，p=0.191）。5例AKI基线CrCl 5–149 mL/min，SOFA 5–9，1例合用哌拉西林他唑巴坦，4例无肾毒素记录。探索性诊断特征：谷>15 mg/L敏感性最高80.0%，AUC_0–24/MIC >500 mg·h/L为60.0%，谷>20 mg/L为40.0%，AUC>600为0%；高与低暴露组AKI率比较无统计显著（谷>20 vs ≤20 p=0.28；AUC>600 vs ≤600 p=1.00），因事件少。

讨论部分总结：研究人员确认重症ICU中单样本贝叶斯计算器推导AUC_0–24/MIC与谷监测显著不一致，仅20%谷达标而67% AUC达标，一致性一般，主导为假警报（38%），可致不必要增量及AKI风险，与非ICU研究假安心主导不同，归因于危重症药动学改变（增效肾清除、血流不稳、液体复苏致分布容积扩大等）。次要AKI分析探索性，事件少（5例），所有AKI发生于AUC 400–600内，>600组无事件，可能因事件少、48小时评估及ICU中AKI多因素（血流动力学、合用肾毒素等）混淆，不可解读为高暴露安全。临床依赖谷监测致ICU患者充足暴露下不必要增量，单样本贝叶斯AUC可提供实用替代以促进AUC监测实施。局限性包括回顾性设计、单样本估算非双样本金标准、假定MIC 1 mg/L、未测48小时后AKI及其他因素、单中心等。此为首个重症患者贝叶斯推导AUC与谷全面比较研究。

结论部分翻译：在重症ICU患者中，计算器推导的AUC_0–24/MIC与单谷浓度万古霉素监测显示出显著的不一致性，主要表明在具有充足AUC_0–24/MIC水平的患者中，按谷浓度标准表现为表观暴露不足，这种差异可能导致不必要的剂量增加。需要更多大样本临床试验在重症患者中证实此发现。