综述：产前皮质激素：短期获益，长期问题——一项荟萃分析

《Pharmaceuticals》：Antenatal Corticosteroids: Short-Term Gains, Long-Term Questions—A Meta-Analysis

　　

背景/目的：产前皮质类固醇（ACSS）构成了有早产风险女性产前护理的基础，主要因为其在降低新生儿死亡率和短期发病率方面有确证的益处。然而，人们对胎儿暴露于ACSS的潜在长期后果日益担忧。该荟萃分析的目的是评估产前时期给予皮质类固醇暴露与长期效应之间的关系。方法：检索了PubMed、Web of Science和Cochrane对照试验中心注册库中截至2026年1月28日发表的研究。纳入了报告ACSS暴露后长期结局的随机对照试验和观察性研究。使用随机效应模型（random effects model）计算效应量。结果：在分析的神经障碍中，该荟萃分析显示，疑似神经认知障碍的风险增加17%（RR = 1.17；95% CI [1.13；1.21]；p < 0.0001，I² = 10%），听力损伤的风险增加18%（RR = 1.18；95% CI [1.13；1.24]；p < 0.0001，I² = 41%），视力损伤的风险增加3%（RR = 1.03；95% CI [1.01；1.05]；p = 0.0012，I² = 0%），自闭症谱系障碍的风险增加25%（RR = 1.25；95% CI [1.09；1.42]；p = 0.001，I² = 43%），以及任何精神或行为障碍的风险增加25%（RR = 1.25；95% CI [1.1；1.43]；p = 0.0008，I² = 77%）。其他神经障碍以及其他分析结局的结果无统计学显著性（p > 0.05）。结论：尽管该荟萃分析提示产前暴露于皮质类固醇后某些长期神经结局的风险增加，但鉴于新生儿短期获益已有充分证据，且需要仔细评估获益-风险比以及进一步的长期观察性研究，这些结果应谨慎解读。

**1. Introduction**
早产（preterm birth）定义为妊娠37周前分娩，是围产期住院和新生儿死亡的主要原因，约占新生儿死亡的70%和婴儿死亡的36%，并与25%–50%的儿童长期神经障碍相关。产前皮质类固醇（ACSS）是改善早产新生儿预后的关键干预措施，主要通过加速胎儿肺成熟降低呼吸窘迫综合征、脑室内出血和坏死性小肠结肠炎的风险。然而，ACSS使用存在争议，包括药物选择、剂量、给药时机及重复疗程。地塞米松（dexamethasone）和倍他米松（betamethasone）是常用药物，推荐总剂量24 mg肌内注射。但仅约33%接受治疗的孕妇在34周前分娩，导致胎儿可能暴露于不必要的高剂量。短期不良反应包括新生儿低血糖和婴儿期感染风险增加，而长期影响（神经、内分泌、心血管）的数据有限，因此该荟萃分析旨在评估ACSS暴露的长期效应。

**2. Results**
**2.1 Search Results**
文献检索去重后获得2746篇文章，初筛排除2676篇（包括荟萃分析、系统综述、综述、编辑信、体外研究、动物研究和病例报告），全文筛选后22篇符合纳入标准，包括随机对照试验（RCTs）和来自不同国家的队列研究。

**2.2 Quality Assessment**
所有RCTs被判定为低偏倚风险，所有队列研究被评估为高方法学质量。

**2.3 Long-Term Neurological Effect Following Antenatal Corticosteroid Exposure**
共分析13篇文章。结果显示，ACSS暴露与以下神经障碍风险显著增加相关：疑似神经认知障碍（RR = 1.17；95% CI [1.13；1.21]；p < 0.0001，I² = 10%）、听力损伤（RR = 1.18；95% CI [1.13；1.24]；p < 0.0001，I² = 41%）、视力损伤（RR = 1.03；95% CI [1.01；1.05]；p = 0.0012，I² = 0%）、自闭症谱系障碍（RR = 1.25；95% CI [1.09；1.42]；p = 0.001，I² = 43%）以及任何精神或行为障碍（RR = 1.25；95% CI [1.1；1.43]；p = 0.0008，I² = 77%）。其他神经障碍如脑瘫（cerebral palsy，RR = 1.09；95% CI [0.5；2.37]；p = 0.8335，I² = 97%）和神经发育损伤（neurodevelopmental impairment，RR = 0.97；95% CI [0.77；1.22]；p = 0.7757，I² = 72%）无统计学显著性。

**2.4 Long-Term Anthropometric Effect Following Antenatal Corticosteroid Exposure**
对体重（MD = 0.48；95% CI [?0.76；1.72]；p = 0.4502，I² = 99%）、身高（MD = 0.48；95% CI [?0.57；1.54]；p = 0.3684，I² = 97%）和头围（MD = ?0.13；95% CI [?0.45；0.19]；p = 0.4229，I² = 67%）进行分析，均无显著差异。按年龄分层的亚组分析也未发现显著变化。

**2.5 Long-Term Cardiovascular Effect Following Antenatal Corticosteroid Exposure**
收缩压（MD = 0.46；95% CI [?1.57；2.49]；p = 0.656，I² = 0%）和舒张压（MD = 0.41；95% CI [?1.04；1.87]；p = 0.5835，I² = 0%）的分析均无显著差异，亚组分析结果一致。

**2.6 Long-Term Metabolic Effect Following Antenatal Corticosteroid Exposure**
基于两项研究的脂质谱分析显示，胆固醇（MD = 0.17；95% CI [?0.27；0.61]；p = 0.4554，I² = 51%）、高密度脂蛋白（HDL，MD = 0.03；95% CI [?0.1；0.16]；p = 0.6378，I² = 0%）、低密度脂蛋白（LDL，MD = 0.02；95% CI [?0.34；0.39]；p = 0.8976，I² = 40%）和甘油三酯（triglycerides，MD = 0.05；95% CI [?0.1；0.2]；p = 0.5323，I² = 0%）均无显著差异。

**2.7 Long-Term Respiratory Effect Following Antenatal Corticosteroid Exposure**
基于三项研究，哮喘（RR = 1.07；95% CI [0.86；1.32]；p = 0.5451，I² = 0%）和喘息（RR = 1.12；95% CI [0.68；1.86]；p = 0.6573，I² = 70%）的风险无显著增加。

**2.8 Publication Bias**
通过漏斗图、Egger回归检验和Peters回归检验评估，未发现ACSS暴露与各结局（包括听力损伤、视力损伤、脑瘫、神经发育损伤、自闭症谱系障碍、任何精神或行为障碍、体重、身高、头围、收缩压、舒张压、哮喘、喘息）之间存在发表偏倚的证据（p均>0.05）。其他结局因纳入研究数量有限无法进行检验。

**3. Discussion**
该荟萃分析观察到ACSS暴露与神经障碍（疑似神经认知障碍、听力损伤、视力损伤、自闭症谱系障碍、任何精神或行为障碍）风险增加显著相关，但脑瘫、神经发育损伤及其他结局（人体测量、心血管、代谢、呼吸）无显著结果。由于研究数量有限和估计不精确（宽置信区间），结果需谨慎解读。既往研究显示，ACSS通过加速表面活性物质产生促进肺成熟，但其对神经系统的长期保护作用存在争议。生理浓度的皮质类固醇对胎儿脑发育至关重要，但过高浓度可导致神经毒性。ACSS能穿过胎盘，后期妊娠暴露可能直接影响脑发育。动物实验和人类观察性研究提示ACSS暴露与神经认知改变相关，如影响额叶皮质功能、注意缺陷多动障碍相关基因表达及自主神经系统活动。在绒毛膜羊膜炎女性中，ACSS使用降低新生儿死亡率，但重复疗程与宫内生长迟缓相关。其他荟萃分析显示ACSS减少呼吸支持需求，但增加低血糖风险。给药时机与神经残疾风险相关，给药至分娩间隔>7天与5.5岁时无中重度神经发育损伤的生存率降低相关。重复疗程与出生体重、身长和头围降低相关，虽然该荟萃分析中人体测量无显著差异，但观察到随年龄变化的趋势：儿童期均值差异为负，青春期和成年期转为正。该分析存在局限：研究设计、人群、暴露定义和结局评估的高度异质性；长期结局定义不一致（累积发病率vs点患病率）；随访时间差异大；分娩孕周异质性（早产vs足月）；部分分析异质性高；多数为观察性研究，残留混杂（包括指征混杂）无法排除。因此，结果应视为关联而非因果证据。

**4. Materials and Methods**
**4.1 Search Strategy**
依据PRISMA 2020声明进行，检索PubMed、Web of Science和Cochrane对照试验中心注册库，截止2026年1月28日。关键词包括：antenatal、prenatal、neonatal、steroid、glucocorticoid、corticosteroid、betamethasone、dexamethasone、budesonide、preterm、premature、long-term effects。

**4.2 Study Selection and Data Extraction**
纳入标准：包含ACSS暴露与未暴露长期效应比较的文章，报告累积风险或特定年龄点患病率。结局定义包括：神经结局（疑似神经认知障碍、听力损伤、视力损伤、脑瘫、神经发育损伤、自闭症谱系障碍、任何精神或行为障碍）、人体测量（体重、身高、头围）、心血管（收缩压、舒张压）、代谢（脂质谱：胆固醇、HDL、LDL、甘油三酯）、呼吸（哮喘、喘息）。排除两组均使用起始剂量的研究，避免数据重复，选择最长随访期或非重叠结局。连续数据转换为均数（标准差），中位数数据按Luo和Wan方法转换。

**4.3 Quality Assessment**
RCTs使用Cochrane偏倚风险工具评估（随机序列生成、分配隐藏、参与者盲法、结局评估盲法、不完整结局数据、选择性报告及其他偏倚）。队列研究使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估。

**4.4 Statistical Analysis**
使用R软件（版本4.2.2）进行随机效应模型分析。二分类结局计算相对风险（RR）及95%置信区间（CI），连续结局计算均数差（MD）及95% CI。亚组分析按年龄分儿童期（≤10岁）、青春期和成年期（≥14岁）、成年期（≥23岁）。异质性用I²统计量评估。发表偏倚用漏斗图、Peters回归检验（二分类）和Egger回归检验（连续）评估。p < 0.05为统计学显著。

**5. Conclusions**
尽管该荟萃分析提示产前皮质类固醇暴露后某些长期神经并发症风险增加，但证据主要来自观察性研究，可能存在残留混杂。产前皮质类固醇因短期新生儿获益仍是产科护理基石，但观察到的长期关联需谨慎解读。这些结果强调了临床实践中仔细评估获益-风险比的必要性，并凸显了进一步开展设计良好、长期随访、标准化暴露定义及更好控制混杂因素的研究以阐明潜在长期神经效应的重要性。