仿制 vortioxetine 20 mg 片剂在健康墨西哥志愿者空腹条件下的生物等效性

《Pharmaceuticals》：Bioequivalence of a Generic Vortioxetine 20 mg Tablet in Healthy Mexican Volunteers Under Fasting Conditions

　　

背景/目的：重度抑郁症(MDD)是一种以持续情绪低落和认知功能障碍为特征的复杂精神疾病。Vortioxetine 是一种多模式抗抑郁药，可调节 5-羟色胺(5-HT)受体活性并抑制 5-HT 转运体。本研究旨在评估在健康墨西哥志愿者空腹条件下，仿制 20 mg vortioxetine 制剂与参比产品相比的生物等效性和体外溶出表现。方法：这是一项随机、开放标签、两周期、交叉研究。招募了 20 名健康受试者，18 名完成两个周期，期间有 4 周的清洗期。使用经过验证的 LC-MS/MS 方法量化血浆浓度。结果：Cmax 和 AUC0–72 的几何平均值比值(受试/参比)的 90% 置信区间(CI)分别为 92.32% [84.51–100.85] 和 96.77% [91.10–102.80]。两个参数均落在 80.00–125.00% 的生物等效性接受范围内。未报告严重不良事件。结论：仿制 vortioxetine 制剂与参比产品生物等效，支持其在 MDD 治疗中的治疗可互换性。

重度抑郁症(MDD)是全球最常见的精神疾病之一，给患者带来深远的心理社会影响。Vortioxetine 是一种获批用于治疗 MDD 的多模式抗抑郁药，其机制结合了 5-HT 再摄取抑制与对多种突触前和突触后 5-HT 受体的靶向调节。该方法不仅能有效改善抑郁的情绪和认知症状，还具有较好的耐受性。Vortioxetine 属于生物药剂学分类系统(BCS) Class III 化合物，具有高溶解度和低渗透性。对于此类药物，其吸收主要受渗透性限制，因此制剂相关因素可能显著影响药物吸收和全身暴露。尽管体外溶出曲线提供了重要信息，但单独的溶出数据可能无法完全预测体内表现。为了满足墨西哥卫生当局的监管要求并确保可互换性，必须通过严格的体内药代动力学(PK)研究来证明生物等效性。目前关于拉丁美洲人群特别是墨西哥人群的 vortioxetine 药代动力学数据非常缺乏，亟需开展研究建立该人群的基线数据。研究人员开展了一项在健康墨西哥志愿者空腹条件下的仿制药与参比制剂的生物等效性研究，并得出了仿制制剂具有生物等效性的结论。该研究为拉丁美洲人群提供了临床证据，支持了仿制药的临床可互换性，有助于提高 MDD 治疗的药物可及性。该论文发表在《Pharmaceuticals》期刊。

为开展此项研究，研究人员采用了随机、开放标签、两周期交叉的研究设计，样本队列来源于 20 名年龄在 18 至 55 岁的健康墨西哥成年人。基于 vortioxetine 约 83 h 的长消除半衰期特性，采用了 72 h 的截断采样策略，并利用经验证的高效液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法进行血浆药物浓度定量分析。使用非房室模型(NCA)计算药代动力学参数，通过相似因子(f2)评估体外溶出曲线的一致性，并应用 Schuirmann 双单侧 t 检验和方差分析(ANOVA)对对数转换后的主要参数进行统计分析，判断生物等效性。

人群基本特征
研究队列招募了 20 名健康志愿者，包含 8 名女性和 12 名男性，平均年龄和体重指数(BMI)分布均匀。其中 2 名受试者因不良事件及自愿退出而中止试验，最终 18 名受试者作为符合方案人群完成两周期给药并用于药代动力学及生物等效性评估。

体外溶出曲线
在 0.1 N HCl 中，20 mg 规格的受试制剂和参比制剂在 15 min 内的 vortioxetine 溶出量均超过 85%，表现出非常快速且相似的溶出行为。根据 ICH M9 和墨西哥 NOM-177-SSA1-2013 指导原则，满足此条件的溶出曲线被认为具有相似性，无需通过相似因子(f2)进行正式数学比较。此外，在 pH 1.2 和 4.5 的介质中，受试制剂同样表现出极速溶出，但在 pH 6.8 介质中溶出较慢，未达到极速溶出标准。不过，20 mg 制剂在 pH 6.8 下与 5、10、15 mg 低规格制剂的溶出曲线比较均满足相似性标准(f2 ≥ 50)。同一批次 20 mg 制剂在体内确证了生物等效性，说明体外溶出行为本身可能无法完全预测 vortioxetine 制剂的体内表现。

药代动力学
受试制剂和参比制剂的平均血浆浓度-时间曲线几乎重合。对主要 PK 参数进行对数转换后的 ANOVA 分析显示，序列、周期或治疗均无显著影响。受试与参比制剂 Cmax 和 AUC0–72 几何均数比值的 90% 置信区间分别为 84.51–100.85% 和 91.10–102.80%，均严密落在 80.00–125.00% 的常规监管接受范围内，从而在统计学上确认了两种制剂的治疗等效性。

安全性与耐受性分析
两种制剂均被良好耐受。研究期间共 9 名受试者报告了 14 例不良事件，所有事件均被归类为轻度或中度强度，并在无显著临床并发症的情况下缓解。最频繁发生的不良事件为头痛和腹泻，与已知的 vortioxetine 安全性特征一致。研究期间未发生严重不良事件或因毒性导致的退出。

讨论部分总结指出，vortioxetine 作为 BCS Class III 药物，其吸收受渗透性限制。由于受试制剂与参比制剂在处方组成上并非完全定量或定性一致，研究结果中辅料并未对 vortioxetine 的吸收速率或程度产生具有临床意义的改变，这表明当处方中不存在特定高浓度的吸收调节剂时，BCS Class III 药物仍可实现生物等效。此外，尽管 vortioxetine 主要由具有高度全球表型变异性的多态性酶 CYP2D6 广泛代谢，本研究获得的关键 PK 参数（如 Cmax 范围和 tmax）与先前在高加索及亚洲人群中发表的数据高度一致，提示不同族群间潜在的 CYP2D6 遗传多态性分布差异并未导致单次给药全身暴露的显著临床差异。从公共卫生角度来看，验证该仿制制剂的可互换性将极大地促进新兴医疗体系中 MDD 的临床管理。

研究结论
本研究表明，20 mg 的 vortioxetine 速释受试制剂在空腹条件下与参比产品生物等效。两种制剂表现出可比的吸收速率和程度，以及相似的耐受性，确认了其体内生物药剂学表现的高效性。通过在拉丁美洲队列中生成严谨的药代动力学证据，这些发现支持了该仿制制剂的治疗互换性，并成为重度抑郁症临床管理中可靠且易于获取的替代方案。