摘要
阿霉素等蒽环类药物仍是乳腺癌化疗中的核心药物，但其疗效常常受到药物耐药性的限制。肌红蛋白是一种在乳腺肿瘤中表达的、具有氧结合功能的血红素蛋白，目前认为它能在心肌细胞中帮助代谢阿霉素，但其在乳腺癌中的作用尚不明确。我们通过使用表达肌红蛋白和敲除肌红蛋白的MDA-MB-468乳腺癌细胞，发现肌红蛋白能够赋予细胞对阿霉素的缺氧依赖性耐药性。在缺氧条件下，表达肌红蛋白的细胞中与阿霉素相关的荧光信号减弱，超氧化物生成增加，且对阿霉素的敏感性降低，这些变化与药物氧化还原循环及氧化处理过程的改变一致。在敲除肌红蛋白的细胞中重新表达该蛋白可恢复耐药性，而使用一氧化碳释放分子-3和叔-丁氧羰基丙氨酸来调节肌红蛋白功能，则可以逆转由肌红蛋白引起的细胞内阿霉素积累减少现象。相比之下，阿克拉霉素作为一种缺乏高效氧化还原循环所需对苯二酚结构的蒽环类药物，无法产生类似由肌红蛋白带来的效应。通过对四组独立的乳腺癌新辅助治疗患者的分析，进一步发现肌红蛋白表达水平升高与接受含蒽环类药物的化疗后达到病理完全缓解的概率降低存在关联。总体而言，这些研究结果表明肌红蛋白是此前未被认识到的、能够影响乳腺癌对具有氧化还原活性的蒽环类药物反应的调控因子，同时也为其作为预测生物标志物和治疗靶点提供了依据。
