摘要
治疗领域的创新不应从某种分子或分子靶点开始，而应从明确界定的未满足临床需求出发。在此，我们提出了一套七步式的转化治疗发展路线图，通过以下有序的步骤将未满足的医疗需求与可开发的候选药物联系起来：（i）明确需求，（ii）了解疾病及耐药机制，（iii）建立机制假说，（iv）确定目标产品特征，（v）进行分子设计及实验验证，（vi）评估药物的开发性与可制造性，（vii）实现临床转化。本综述得出的一个核心结论是，耐药机制不应仅被视为治疗失败的原因，而应作为下一代治疗创新的重要设计依据。我们的分析表明，成功的治疗开发需要确保未满足的临床需求、耐药机制、机制假说、分子设计、药物开发性以及临床转化之间保持一致。我们以双载荷抗体-药物偶联物作为这一基于耐药机制的治疗开发方法的典型案例。诸如曲妥珠单抗德鲁斯特卡恩和萨西妥珠单抗戈维特卡恩这样的单载荷ADC已为多种实体瘤的治疗带来了变革，但大多数患者仍会因抗原丢失、细胞内转运异常、药物外排、载荷-靶点改变以及肿瘤异质性等原因而复发，从而出现了ADC之后的治疗空白。双载荷ADC则通过一种抗体同时传递两种具有不同作用机制的载荷，这种分子组合疗法旨在提高耐药性障碍，同时应对多种逃逸途径，也为基于耐药机制的治疗设计提供了具有临床意义的模型。以双载荷ADC为例，我们展示了耐药机制如何直接影响载荷搭配、分子结构、偶联策略、实验验证以及药物的开发性。我们的分析表明，成功的双载荷ADC设计并非简单地将两种细胞毒性载荷结合在一起，而是要选择具有互补作用机制且耐药性差异明显的载荷，同时满足预定的目标产品特征和可制造性要求。我们还总结了基于耐药机制的载荷搭配策略，包括拓扑异构酶I与微管抑制剂组合、拓扑异构酶I与DNA损伤反应抑制剂组合、细胞毒性载荷与免疫调节载荷组合，以及可渗透细胞载荷与不可渗透细胞载荷的组合；能够实现双载荷产品的偶联化学方法；将有潜力的生物学发现转化为可行疗法所需的临床前验证、药理学优化以及开发性挑战；此外还介绍了快速发展的临床应用前景，包括首例人体试验KH815以及新兴的双特异性双载荷疗法。最后，我们指出，这一转化治疗发展路线图不仅适用于ADC，还适用于放射性药物偶联物、多特异性抗体、靶向蛋白降解剂以及细胞和基因疗法，这说明它是一种通用的治疗创新框架，而非仅针对ADC的策略。总体而言，本综述支持这样一种观点：当将未满足的临床需求、耐药机制、分子设计、药物开发性以及临床转化视为一个有机整体而非药物发现的独立阶段时，治疗创新才能取得最大成功。这套转化治疗发展路线图为指导多种治疗手段下下一代靶向疗法的合理开发提供了框架。
