《Molecules》：Intestinal and Blood–Brain Barrier Dysfunction in Lupus: Emerging Mechanisms and Modulation by Cinnamon
系统性红斑狼疮（SLE）是一种发病机制不断演变的复杂性自身免疫病。近年来，包括肠道屏障与血脑屏障（BBB）在内的生物屏障及其紧密连接（TJ）因在疾病起始与进展中的关键作用而日益受到关注。在靶向上述屏障的天然产物中，肉桂正作为一种多靶点TJ调节剂崭露头角。本叙述性综述整合了当前关于狼疮发病中肠道与脑屏障功能障碍的证据，并基于动物研究着重指出肉桂作为一种治疗候选物的潜力——其可恢复屏障完整性并减轻狼疮相关的免疫与神经炎症。来自狼疮模型的实验证据支持了TJ破坏在疾病发病机制中的作用。上皮屏障中TJ蛋白分布的改变与狼疮中肠道屏障通透性增加及微生物群组成变化相关，进而导致肠-肝轴改变、肝脏炎症与氧化应激。临床前研究已证实肉桂对肠道TJ与通透性、微生物群及肠-肝轴具有修复效应。此外，累积数据提示狼疮中存在BBB破坏，且与神经炎症及行为障碍相关。一项小鼠模型证实了肉桂对BBB的保护效应（尤其通过TJ定位实现），并可缓解神经精神性改变。未来研究应聚焦于肉桂对肠-脑轴的作用及转化医学研究。
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引言
系统性红斑狼疮（SLE）的复杂多面性要求全面理解系统性炎症与器官特异性损伤之间的相互作用。尽管SLE传统上被认为与免疫复合物沉积及核自身抗体产生有关，但黏膜免疫学与神经生物学的最新进展凸显了生物屏障在疾病进展中的关键作用。累积数据强调了紧密连接（TJ）在维持屏障系统完整性中的核心作用，尤其是肠上皮与血脑屏障（BBB），其在狼疮患者中可能受损。阐明狼疮中屏障功能障碍的分子机制，对于理解其对疾病起始与进展的贡献及确定新型治疗策略至关重要。
肠道屏障作为选择性屏障，可阻止有害物质入血而允许营养素通过。当其受损时，可导致系统性炎症、免疫失调、自身免疫病加重及肠-脑轴紊乱。研究已强调狼疮中肠道通透性增加，提示其与紧密连接蛋白表达改变存在潜在联系。
BBB在维持中枢神经系统（CNS）稳态中发挥本质作用。近期研究揭示了多种炎症介质（包括补体成分与促炎细胞因子）损害BBB完整性，导致神经炎症及精神疾病加重。TJ蛋白的降解与功能障碍涉及神经精神性SLE（NPSLE）的发病机制，其中神经炎症与BBB破坏共同促成疾病临床表现。此外，狼疮的神经精神方面与已知通过影响TJ通透性而调控BBB完整性的信号通路相关。
在TJ与生物屏障调控背景下，天然化合物的探索因其对多种健康状况的潜在治疗作用而备受关注。黄酮类化合物与α,β-不饱和化合物等关键生物活性成分可影响TJ开放与功能，调节通透性。从促进肠道再生、减轻神经炎症到提供癌症治疗新途径，这些化合物展现出值得深入研究的多面生物活性。
作为一种广泛使用的天然化合物，肉桂因其潜在治疗作用（尤其是针对维持上皮屏障完整性关键的紧密连接（TJ））近期获得研究关注。使用Caco-2细胞的体外研究表明，肉桂热水提取物可提高跨上皮电阻，表明TJ功能增强。此外，近期研究强调了肉桂调节神经元炎症及防御BBB受损的潜力。
本叙述性综述整合当前证据以阐明狼疮发病中的肠道与脑屏障功能障碍，并凸显肉桂作为一种新兴调节剂的潜力，其能够恢复屏障完整性并减轻狼疮相关的免疫与神经炎症。
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狼疮演变的发病机制
SLE是自身免疫病的经典原型，具有广泛的临床表现与显著的表型变异性。在遗传与表观遗传易感个体中，当源自中性粒细胞胞外诱捕网（NETosis）及细胞快速更新的自身抗原超出先天免疫系统受控清除机制时，发病机制启动。这些蓄积的自身抗原触发浆细胞样树突状细胞（pDCs）内的Toll样受体（TLR）信号，导致I型干扰素（IFN）大量产生。该干扰素特征致敏先天与适应性免疫分支，激活自身反应性T与B细胞，最终产生致病性免疫复合物。当复合物沉积于不同组织时，引发局部炎症反应，反复发作后从尝试修复转为永久性纤维化。
近期研究进一步完善了该模型，强调了TLR7等先天触发因素及环境催化剂的首要作用。Brown等人在2022年鉴定出儿科病例中的TLR7基因变异，其在实验模型中重现了狼疮症状，通过招募MyD88激活IRF7与NF-κB，驱动IFN与促炎细胞因子产生。这种遗传易感性常由环境因素激活；尤为值得注意的是，Younis等人于2025年末的研究进一步提供了EB病毒（EBV）在SLE中因果作用的证据。此外，氧化应激与免疫代谢作为疾病的关键调节因子，活性氧（ROS）失衡损伤DNA与脂质并产生新自身抗原，这些修饰分子进一步刺激TLR7，加剧慢性炎症与器官损伤（尤其是狼疮肾炎）。
为应对此生物学复杂性，研究者运用系统生物学与多组学技术将多层面数据整合为连贯的诊断与治疗框架。动物模型揭示了疾病不同侧面：自发突变株可用于剖析特定遗传贡献，而诱导模型独特地突出了环境影响与疾病的时间演化。尽管取得进展，临床实践中关于饮食在狼疮防治作用方面仍存在显著空白。当前推荐聚焦于皮质类固醇毒性、免疫抑制与靶向治疗及相关感染与代谢风险。虽然营养干预未在国际管理指南中详述，但其代表了一个有前景的研究前沿。天然干预与狼疮发病机制动态的主要接口正是生物屏障，尤其是肠道屏障与BBB。
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肉桂：多靶点香料
肉桂作为广受欢迎的香料，因其对多种疾病的潜在作用而在医学研究领域受到关注。网络药理学得以识别所涉靶点与通路，增进了对肉桂成分多靶点效应的理解。肉桂及其衍生物表现出显著药理潜力，包括抗炎、抗糖尿病与保肝效应。网络药理学与实验研究强调了涉及TLR4、TLR7、JAK-STAT与PI3K/Akt等多种信号通路的机制及抗氧化特性。
肉桂由多种具生物活性的化合物组成。肉桂醛是肉桂皮中的基础化合物，其主要经醛基氧化为肉桂酸代谢。在肝脏中，肉桂酸经线粒体β-氧化生成苯甲酸（或其活性中间体苯甲酰辅酶A）。肉桂的其他生物活性化合物包括A型原花青素聚合物、肉桂酸与香豆素。各成分含量取决于分离、提取与纯化方法。
自身免疫病的复杂机制与肉桂的天然属性促使研究者探讨该香料在代谢与自身免疫病管理中的治疗作用。肉桂醛作为肉桂活性成分，其特定抗炎效应（包括抑制NLRP3 inflammasome活化）已在研究中被关注，该过程在多种自身免疫进程中至关紧要。肉桂代谢产物肉桂酸与苯甲酸钠可增强调节性T细胞群并上调TGF-β，从而对多发性硬化等自身免疫病提供保护。肉桂（尤其是肉桂醛）在类风湿关节炎背景下亦被分析，显示其降低疾病活动度评分与炎症标志物的积极作用。此外，肉桂对代谢过程的影响（尤其是锡兰肉桂树皮提取物）可能贡献其降糖效应，凸显了其在治疗糖尿病免疫失调相关疾病中的多面角色。
同时，肉桂及其衍生物对肠上皮与BBB的TJ生理具有显著影响。肉桂亚临界水提取物在细胞肠道炎症模型中增强TJ蛋白表达，改善肠道屏障功能并通过抑制NF-κB与TNF-α等核心炎症介质减轻炎症。另一项关于肉桂热水提取物的研究强调其改善结肠炎体外与体内模型中紧密连接完整性及减轻炎症的有效性。再者，肉桂水醇提取物在卒中大鼠模型中通过增加TJ蛋白表达降低BBB通透性，同时下调钙蛋白酶与VEGF等促炎标志物。
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狼疮中的肠道通透性及肉桂的调节
肠道屏障整合上皮紧密连接（TJ）、黏液、免疫防御与微生物群，在选择吸收的同时限制微生物易位。在狼疮相关模型中，屏障丧失与内毒素血症、细菌易位至肠系膜淋巴结与肝脏及自身免疫放大相关。在实验性狼疮动物模型中，天然化合物补充与肠道TJ蛋白调节及可能的肠-肝轴稳态激活相关。
4.1 TJ作为肠道屏障的守门者
肠道屏障是动态界面，限制全身免疫与生理系统暴露于腔微生物及配体，同时实现营养摄取。受损时，通透性增加与易位可提供持续刺激，塑造免疫并可能放大自身免疫病活动。屏障包含多个整合层：微生物群及其代谢物、黏液与抗菌产物、由顶端连接复合体密封的上皮单层、黏膜免疫监视。围绕claudin、occludin及ZO-1等支架蛋白组织的TJ是细胞旁通量的动态调节剂，响应细胞因子、微生物信号与细胞骨架张力。屏障功能取决于通透通量、上皮完整性、紧密连接丰度与定位及钙卫蛋白等炎症标志物。即使总蛋白水平仅有适度改变，屏障完整性也可通过TJ定位与组装而改善，如上皮肉桂醛研究所示。屏障功能障碍源于多种病理机制：细胞因子驱动的TJ改变、上皮氧化应激、凋亡及黏液层破坏；此种失衡增加通透性，进一步加剧微生物易位与免疫激活。
4.2 狼疮中的关键证据
来自狼疮小鼠模型的实验证据进一步支持TJ破坏在疾病发病机制中的作用。转基因过表达TLR7的狼疮模型中，上皮屏障TJ蛋白分布改变与肠道屏障通透性增加及微生物群组成变化相关。R848处理的狼疮易感小鼠中也观察到TJ蛋白Claudin-1表达降低。从狼疮患者人群分离的Blautia (Ruminococcus) gnavus菌株可诱导小鼠体内zonulin（调节细胞间TJ形成的蛋白）血清水平升高。
4.3 涉及机制
炎症在狼疮TJ破坏与肠道通透性增加中起核心作用。TNF-α与IFN-γ等促炎细胞因子改变TJ蛋白表达与定位，促进细胞骨架重排，导致屏障功能障碍。这些细胞因子激活细胞内信号通路，尤其是NF-κB，其诱导肌球蛋白轻链激酶（MLCK）活化，并通过肌动球蛋白细胞骨架收缩增加细胞旁通透性。此外，肠道菌群失调通过促进炎症信号与免疫激活促成屏障损伤。Zonulin通过调节TJ开放进一步调控肠道通透性，其失调与通透性增加及自身免疫过程相关。
4.4 狼疮后果
肠漏通过允许共生抗原触发系统性免疫应答，促进抗dsDNA IgG等自身抗体生成，加剧炎症与狼疮器官受累。此种屏障功能障碍合并菌群失调改变黏膜免疫应答（如IgA调节），进一步促成系统性自身免疫。研究表明，咪喹莫特诱导的小鼠狼疮中肠道屏障损伤导致大肠杆菌蛋白显著易位至肝脏，表明肠-肝轴破坏及细菌产物渗透。这些微生物成分激活TLR（包括TLR7），招募MyD88等适配蛋白并触发NF-κB信号，导致IL-6与TNF-α等促炎细胞因子产生增加。慢性肝脏炎症与氧化应激及氧化还原失衡相关，特征为活性氧增加及SOD1与SOD2等抗氧化酶代偿性上调，见于狼疮动物模型且可被靶向肠-肝轴的干预调节。这些发现凸显了肠道屏障功能障碍与微生物易位在狼疮发病中的核心作用，因而支持探究靶向肠-肝轴的治疗策略。
4.5 肉桂的调节
肉桂补充在小鼠狼疮中调节肠-肝轴关键环节，影响微生物生态与宿主应答而不显著改变微生物群总体多样性，凸显针对性而非全局微生物组效应。在咪喹莫特诱导的小鼠狼疮中，肉桂粉（含桂皮粉与皮提取物）缓解了疾病相关的厚壁菌门/拟杆菌门比值降低趋势，减少毛螺菌科丰度，提示选择性调节微生物组成及恢复微生物平衡。重要的是，肉桂有效逆转肝脏中检测到的大肠杆菌蛋白增加，反映微生物易位减少与肠道屏障完整性改善（此为狼疮肠-肝轴功能障碍关键特征）。此种改善伴随肝脏炎症通路正常化，包括TLR-7与NF-κB信号激活减弱及抗氧化酶SOD1与SOD2表达降低，表明炎症与氧化应激反应均获减轻。综上，这些发现将肉桂定位为狼疮病理的多机制调节剂，在实验研究中作用于微生物失调、肠道通透性及肠-肝轴内下游炎症与氧化通路。
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狼疮中的BBB及肉桂的调节
BBB通过调节循环与脑之间分子通行在维持中枢神经系统稳态中起关键作用。在SLE中，其破坏日益与神经精神表现相关，使外周炎症介质与自身抗体得以进入神经组织。此种功能障碍被认为源于损害内皮完整性并促进神经炎症的炎症与氧化过程。针对可能调节这些改变的天然化合物兴趣增长，其中肉桂衍生物因其抗炎与抗氧化特性而被研究其潜在神经保护作用。
5.1 TJ作为BBB的守门者
TJ在维持BBB完整性、限制细胞旁扩散及保护中枢神经系统免受血中有害物质侵害方面至关重要。Claudin、occludin与zonula occludens（ZO）蛋白等贡献此功能。形态上，这些TJ更接近上皮紧密连接而非外周血管典型的内皮连接。此外，其参与影响细胞骨架组织与环境变化的细胞反应的信号通路。病理生理状态（如缺血性卒中与炎症反应）可通过调节TJ蛋白改变BBB完整性，导致通透性增加。BBB内紧密连接蛋白表达具高度分子异质性：标准内皮表型以claudin-5、-12与-25为特征，而claudin-1上调见于对环境刺激改变或实验干预的反应。
5.2 狼疮中的关键证据
神经影像、生物标志物分析与实验模型的汇聚证据支持了BBB功能障碍参与神经精神性SLE（NPSLE）。动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）等先进成像显示SLE患者BBB通透性增加（常以Ktrans参数量化），并与认知损害及灰质丢失等结构脑改变相关。重要的是，BBB通透性增加还与抑郁焦虑等精神表现相关，进一步凸显遗传背景小鼠诱导SLE中屏障功能障碍的广泛神经精神影响。
临床调查同时提示BBB渗漏可独立于循环自身抗体水平促成神经功能障碍，强调屏障完整性是CNS受累的关键决定因素而非仅是系统免疫活动后果。循环与脑脊液生物标志物提供CNS损伤的补充见解：胶质纤维酸性蛋白（GFAP）升高与疾病严重度及CNS损伤相关；神经丝轻链（NfL）增加与人类研究中的神经元损伤及不良神经结局相关。
实验模型进一步强化此关联。MRL/lpr与NZB/W F1等狼疮易感小鼠中，BBB破坏发生于疾病早期并并行于神经行为异常发展。MRL/lpr小鼠通透性增加促使自身反应性抗体入脑，导致神经元损伤与精神表现。NZB/W F1小鼠表现与免疫介导BBB完整性改变相关的神经缺陷。多项研究提示BBB功能障碍可能早于明显神经精神症状（尤其海马区），支持其作为早期致病事件。此外，实验性BBB破坏可诱导焦虑与抑郁样行为，重申屏障崩解与CNS功能障碍的因果关系。实验研究亦表明BBB功能障碍具可修饰性：咪喹莫特诱导狼疮（依赖TLR7活化）中，野生型小鼠出现认知损害、行为改变与脑病变等神经精神特征。
综上，BBB功能障碍不仅是继发现象，更是联结系统自身免疫与SLE神经表现的中央组分。
5.3 破坏机制
SLE中BBB破坏源于炎症与免疫介导过程共同损害内皮完整性。炎症细胞因子、补体活化、氧化应激与自身抗体介导效应汇聚增加屏障通透性，促进免疫细胞浸润与神经炎症。
先天免疫信号通路如TLR7日益被认为是神经炎症的潜在上游贡献者。早期证据涉及TLR7信号于CNS炎症过程；近期工作将其与氧化应激及NLRP3等inflammasome信号活化相联系，支持其放大神经炎症级联的作用，但其对BBB破坏的直接贡献尚待完全确立。
在贡献机制中，补体活化（尤通过C5a生成）起核心作用，诱导内皮损伤与凋亡，削弱屏障结构稳定性。同时，IL-6、IL-18与TNF-α等促炎细胞因子水平升高维持促炎微环境，破坏TJ组织。这些细胞因子促进基质金属蛋白酶（MMPs）上调，导致细胞外基质成分降解及claudin-5与occludin等TJ蛋白表达减少，最终增加BBB通透性。
此外，炎症信号增强内皮细胞ICAM-1与VCAM-1等黏附分子表达，促进白细胞黏附与跨BBB迁移，放大CNS炎症。屏障完整性恶化时，循环自身抗体进入CNS，最受关注的是抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体抗体与抗核糖体P抗体，其可与神经元靶点交叉反应并诱导兴奋性毒性损伤。同时，CCL2等趋化因子促进外周免疫细胞招募至CNS，进一步放大炎症反应。
小胶质细胞活化是级联的关键放大步骤。活化后小胶质细胞呈促炎表型，释放细胞因子与活性介质，促成突触重塑、神经元成分吞噬及进行性神经元丢失，维持神经炎症。
其他通路亦涉BBB破坏：TWEAK/Fn14信号轴与内皮活化及促炎介质产生增加相关，亦与MMPs上调相关，促成通透性增加与免疫细胞浸润。
除经典BBB外，脉络丛血-脑脊液（CSF）屏障功能障碍被认为发生于疾病早期，可能允许炎症介质与自身抗体初始进入CNS。
5.4 狼疮后果
BBB破坏允许外周免疫介质与细胞进入CNS，启动并维持神经炎症与神经元功能障碍。此种BBB通透性增加与干扰神经元信号及促成脑损伤的炎症介质蓄积相关。此外，TJ完整性与内皮功能改变促进白细胞迁移，进一步放大CNS内炎症反应。
这些过程伴海马神经发生受损（特征为神经干细胞凋亡增加与神经元分化减少），最终导致神经元丢失。海马在神经精神狼疮中尤为脆弱，是免疫介导损伤的关键靶标。实验研究亦报道海马组织内免疫球蛋白G（IgG）沉积，反映BBB通透性增加与局部免疫激活。此种沉积与小胶质细胞向促炎表型活化相关，进一步促成神经元功能障碍。类似发现见于咪喹莫特诱导狼疮：海马损伤（以神经元凋亡与IgG沉积为特征）并行于反映焦虑、抑郁与认知特征的行为改变。
此外，炎症介质与神经活性物质过度暴露可破坏突触功能与神经元通讯。临床上，此类改变表现为焦虑、抑郁、认知损害及严重病例精神病等谱系神经精神症状。在此背景下，TLR7等先天免疫通路持续活化可进一步放大神经炎症并促成行为与认知功能障碍。
IL-6与IL-18等浸润细胞因子促进小胶质细胞向促炎表型活化，维持神经炎症并促成持续神经元损伤。其他通路（包括TWEAK/Fn14信号）亦涉神经元损伤与血管功能障碍加剧，恶化CNS受累。
并行地，补体活化亦维持神经元损伤：C5a/C5aR信号与氧化应激增加、细胞骨架改变及内皮完整性进一步破坏相关，强化BBB功能障碍并促进神经炎症级联。
临床层面，BBB通透性增加与更高疾病活动指数及CNS损伤标志物（如GFAP与NfL）升高相关，支持屏障破坏与进行神经变性间的联系。
5.5 肉桂的调节
肉桂在狼疮中作为炎症、氧化应激与屏障功能障碍的潜在调节剂崭露头角。近期实验工作提示肉桂粉（含桂皮粉与皮提取物）在狼疮模型中的神经保护作用。咪喹莫特诱导狼疮模型中，肉桂表现抗氧化与抗凋亡效应（包括氧化应激减轻与神经元凋亡减少）。互补研究发现肉桂粉给药与行为异常减轻相关，且CNS内神经炎症标志物与免疫细胞浸润减少。这些发现提示肉桂保护作用可能兼含系统抗炎机制与CNS内直接作用。
实验研究表明肉桂源性代谢产物可发挥中枢效应（包括脑内神经保护作用）。此外，模拟研究提示多种肉桂化合物（包括肉桂醛）可跨越BBB。
细胞层面，肉桂似乎调节脑内氧化应激与凋亡通路。狼疮模型中观察到的氧化还原稳态改变于肉桂给药后获衰减，提示氧化平衡得以保存。此外，FOXO3与Bcl-2等凋亡相关通路调节支持肉桂在限制神经元损伤及增强炎性条件下细胞韧性中的作用。
综上，这些发现提示肉桂在咪喹莫特诱导小鼠狼疮中的神经保护效应可能涉及双重机制：结合系统免疫调节与直接CNS作用。然而，直接量化肉桂改变BBB通透性的证据仍有限，需进一步研究阐明其作用机制与临床潜力。
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未来展望：整合肠-脑轴
SLE中两生物屏障的动态及肉桂调节作用可能由若干假设通路介导，尚待未来研究确认。
代谢物桥梁可能与肠源短链脂肪酸（SCFAs）相关，其在狼疮患者中常耗竭。SCFAs对维持两屏障完整性至关紧要。其耗竭促成同步易损性：肠漏增加同时BBB丧失上调claudin-5等紧密连接蛋白能力。动物与人体数据提示肉桂（尤富含多酚提取物或精油）或可支持产SCFA细菌并轻度增加某些SCFAs，可能介导肉桂在狼疮模型的有益效应。
另一可能桥梁为zonulin（细胞间TJ的中心生理调节剂）。Zonulin升高作为SLE肠漏标志物涌现。高水平zonulin与可测肠通透性过高、微生物失调及细菌片段易位至体循环相关，可放大狼疮系统炎症与自身免疫。神经炎症疾病（尤多发性硬化样模型）中zonulin升高与BBB通透性增加及神经行为改变相关；这提示假设通路：肠源zonulin与炎症信号可在SLE中衔接CNS。狼疮相关致病菌如Blautia gnavus升高zonulin，增加肠通透性并允许LPS与细菌抗原触发肝脏与系统TLR4/NF-κB信号，强化IL-6、TNF-α等炎症细胞因子上调，进而跨越或损害BBB。虽无研究直接探索肉桂对zonulin或Blautia gnavus扩增的特定修饰，但观察到的屏障紧固、菌群调节及抗炎效应或与假设通路一致：肉桂抵消zonulin相关紧密连接松弛并可能影响肠-脑轴。
第三可能桥梁为犬尿氨酸通路。该通路是色氨酸代谢主路，由IDO1等酶驱动，产生免疫调节与神经活性代谢物。小鼠与机制工作提示肠源炎症信号可诱导树突状细胞与巨噬细胞中IDO1，从而直接链接肠漏与犬尿氨酸驱动免疫调节及潜在神经精神表现。虽无直接实验数据显示肉桂特异性调节人/狼疮犬尿氨酸通路，但肉桂广谱抗炎、抗氧化与免疫调节效应可假设关联于 dampening 炎症与免疫应激驱动的犬尿氨酸过度活化：肉桂及其活性成分抑制TNF-α、IL-6、IFN-γ等促炎细胞因子及NF-κB与MAPK信号（均为IDO1上游驱动）。
最后，Th17细胞是非狼疮研究中肠-脑轴关键免疫节点，链接菌群信号至神经炎症、BBB破坏及行为/认知改变。近期荟萃分析显示SLE中Th17细胞及相关细胞因子水平增加且与Th17/Treg比升高相关。肉桂治疗抑制体内实验性脑脊髓炎中Th1与Th17应答并增强Th2应答；肉桂醛亦通过抑制Th17细胞改善溃疡性结肠炎。此细胞/细胞因子桥梁可假设参与肉桂补充对狼疮神经精神活动的有益效应，值得未来研究探索。
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结论
肠道屏障与BBB作为狼疮发病的关键角色正崭露头角，由TJ改变介导。作为一种多靶点天然化合物，肉桂在咪喹莫特诱导小鼠狼疮中对两屏障显示保护效应，对肠-肝轴与神经精神表现具有益作用。未来展望应在转化与药理研究中复现并拓展这些效应，构建整合动态以靶向肉桂对狼疮肠-脑轴的调节。
