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乳腺癌仍是全球女性中最常见的恶性肿瘤，每年新发病例超过230万例 [参考文献1]。尽管内分泌疗法、化疗以及单克隆抗体（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）已取得一定成效，但对于晚期、转移性及难治性病例，仍存在显著的治疗缺口 [参考文献2]。由于存在耐药机制和肿瘤异质性，因此有必要开发新一代生物制剂 [参考文献3]。双特异性抗体可通过同时结合两个不同的表位，将免疫效应细胞（T细胞/NK细胞）引向肿瘤微环境，或双重抑制替代性信号通路，从而为治疗带来新的思路 [参考文献4]。在此，我们对全球范围内针对乳腺癌的双特异性抗体临床试验进行了系统性分析，以找出新兴趋势及发展中的不足。
数据来源于TrialTrove这一经过整理的临床试验信息平台，该平台整合了ClinicalTrials.gov、WHO国际临床试验注册平台以及欧盟临床试验注册处的数据 [参考文献5、参考文献6]。我们研究的時間范围为2015年至2025年10月14日。选择2015年作为起点，是因为2014年12月3日FDA批准了首个T细胞结合剂，由此开启了双特异性抗体研究开发的“现代时代” [参考文献7]。我们搜索了药物类型为双特异性抗体、疾病为乳腺癌的试验，截至2025年10月14日共找到164条记录。接着我们筛选了与乳腺癌及双特异性抗体相关的介入性临床试验，并手动核查其是否符合纳入标准。纳入标准包括：(i)目标疾病为乳腺癌；(ii)试验为评估双特异性抗体单独使用或联合使用的介入性设计；(iii)处于任何临床阶段；(iv)可在任何地区开展。排除标准则为观察性研究、临床前研究、重复记录以及缺乏可用试验信息的已撤回记录。我们排除了3项观察性研究、15项2015年之前的试验以及22项针对单一靶点的研究，最终得到124项有效的双特异性抗体试验。两名审稿人分别独立核实了靶点组合、临床阶段、申办方类型及地理分布情况，若有差异则通过讨论解决。
双特异性抗体的研发项目正在迅速增长，2025年的新启动试验数量达到了29项。目前，这些试验大多仍处于早期阶段：I期试验占比41.9%，II期试验占比30.0%，而III期试验仅占4.8%，IV期试验则更为罕见，仅占0.8%。这意味着当前在研项目中71.9%仍处于I期或II期开发阶段，说明乳腺癌领域的双特异性抗体大多仍处于概念验证阶段。
就分子靶点而言，以免疫功能为目标的组合最为常见。其中CTLA-4×PD-1组合最多，共有24项试验（占比19.4%），其次是PD-1×VEGF组合（15项试验，占比12.1%）和PD-L1×VEGF-A组合（11项试验，占比8.9%）。这三种靶点组合加起来共有40项试验，占全部数据的32.3%。需要指出的是，这种高比例反映的是研发活跃度，并不意味着这些组合在临床应用上就具有明显优势：免疫检查点组合之所以有大量试验，是由于它们在技术上相对成熟，相关监管流程已较为完善，且商业投资也较为集中，但这并不代表它们就具备更高的治疗效果。此外，还有针对微管的双特异性抗体研究（如α-微管蛋白×β-微管蛋白组合，占比4.8%）。安全性与有效性仍是主要的临床评价指标。在有效性评估指标中，客观缓解率是最常使用的指标，其次是无进展生存期；总生存期则较少使用，通常只在后期试验中作为评估指标。安全性指标则包括治疗期间出现的不良事件、剂量限制性毒性、输注反应以及免疫相关毒性。
在那些有亚型标注的试验记录中（共89项，占所有试验的71.8%），双特异性抗体试验多集中在HER2阳性乳腺癌（42项试验，占比47.2%）和三阴性乳腺癌（37项试验，占比41.6%）领域，这类亚型在临床上具有重要意义，且存在诸多未得到满足的治疗需求。相比之下，激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌的试验相对较少（10项试验，占比11.2%）。其余35项试验（占比28.2%）没有完整的亚型标注，因此无法准确判断其所属亚型。
值得注意的是，非排名前20的制药公司却承担了这些试验中的87.1%（108项/124项），这说明创新活动主要由生物技术公司推动，而非大型制药企业。申办方分类是根据《Pharmaceutical Executive》杂志发布的2024年全球制药行业收入排名来确定的，全球处方药收入排名前20的企业被归为“前20大企业”，其他所有申办方则被归为非前20大企业。不过，这一结论需谨慎解读：仅凭申办方类型无法完全反映整个研发生态，因为很多项目还涉及许可协议、学术合作以及共同研发等形式。
从地域分布来看，中国以76项试验位居全球首位，美国紧随其后，有45项试验。这两个国家合计占了所有试验的121项，占比高达97.6%，显示出全球研发活动高度集中于这两个国家。这一现象需结合具体背景来理解：中国试验数量的快速增长得益于过去十年生物技术领域的持续投入以及针对创新生物制剂的快速审批流程，同时TrialTrove平台可能更倾向于收录来自中国和美国的试验数据，这也可能影响了数据分布。此外，国际多中心试验往往会在主要申办方的所在国注册，这进一步加剧了某些国家在试验数量上的集中现象。
在乳腺癌治疗领域，从传统单克隆抗体转向双特异性抗体，是一种为应对肿瘤逃逸机制而采取的战略举措。中国境内试验数量众多，表明该国在生物技术创新方面拥有完善的监管环境与充足的投资支持。同时，目前仍存在“早期阶段瓶颈”，表现为I期和II期试验占比极高（合计71.9%），而III期和IV期试验则极为少见（合计仅5.6%），这说明在双特异性抗体能够被常规应用之前，还需要进行大量的临床验证。业界应摆脱对PD-1/CTLA-4组合的过度依赖，探索新的治疗策略，比如用于治疗“冷肿瘤”的T细胞结合剂，或是通过MHC呈递机制靶向细胞内新抗原的双特异性抗体。新辅助治疗也是另一个值得关注的领域：2025年ASCO大会上的最新数据显示，PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡多尼利姆布在早期三阴性乳腺癌治疗中能带来令人满意的病理完全缓解率，这为进一步研究双特异性抗体在治愈性治疗中的应用提供了依据 [参考文献8]。
目前仍存在一些转化应用方面的挑战。双特异性抗体的生产在技术上难度较大，因为要同时实现正确的链配对、结构稳定、高纯度以及可大规模生产等目标十分困难。此外，免疫原性、脱靶结合、细胞因子释放风险以及与其它联合治疗方案可能产生的重叠毒性也是亟待解决的问题。对于那些能够激活免疫系统的双特异性抗体而言，这些问题尤为重要，因为需要在获得治疗效果与控制毒性风险之间找到平衡。成本和可及性问题也会影响其未来的实际应用。
对双特异性抗体疗法的耐药性也是另一个重要障碍。原发性耐药原因包括靶标抗原表达水平低、肿瘤微环境具有免疫排斥作用以及患者存在T细胞耗竭现象；而获得性耐药则可能是由于靶标抗原丢失、免疫突触形成受阻以及替代性抑制途径被激活所致。目前人们正在探索将双特异性抗体与抗体药物偶联物、表观遗传调节剂或癌症疫苗结合使用，以克服耐药性问题。
为了最大限度地发挥双特异性抗体的临床效益，对患者进行合理分层至关重要。例如，BRCA1/2突变且肿瘤突变负荷较高的乳腺癌患者，可能从针对免疫系统的双特异性抗体中获得更好的治疗效果，但目前这类前瞻性分层研究的数据仍然有限。目前亟需可靠的预测性生物标志物——包括靶标抗原表达水平、免疫浸润特征以及基因组标记——以便用于指导患者选择及实时监测。
同时也要认识到这项分析存在的局限性。首先，本研究依赖于一个单一的数据库（TrialTrove），该数据库可能无法涵盖所有已注册或最新更新的试验信息。其次，报告偏差以及标注不全可能会影响某些变量数据的完整性，尤其是亚型信息和试验终点相关信息。第三，本研究未纳入真实世界数据以及尚未发表的研究结果。最后，由于这是一项景观分析，而非基于患者层面的荟萃分析，因此无法直接比较不同研究中各种双特异性抗体的临床疗效。
根据我们对当前研发项目的专业分析，考虑到监管、临床及经济等方面的不确定性，我们预计未来五年将会出现以下发展趋势：临床进展方面，几项III期试验将会得出结果，这些试验有望率先为转移性乳腺癌治疗带来双特异性抗体类药物的获批。技术整合方面，人工智能驱动的平台技术有望加速“通用轻链”双特异性抗体的设计，从而提升其稳定性与可制造性。联合治疗方面，未来研究可能会更多地聚焦于将双特异性抗体与抗体药物偶联物或mRNA疫苗相结合，以实现更深入的分子层面治疗效果。目前的试验分布情况也支持这些预测，尽管大多数试验仍处于早期阶段，但靶点、申办方以及参与地区的多样性已经相当突出。
乳腺癌领域的双特异性抗体研究正处于快速发展阶段。目前的研发工作主要集中在早期阶段的免疫靶向试验上，其中以CTLA-4×PD-1、PD-1×VEGF以及PD-L1×VEGF-A这几种组合为主，而中国和美国则占据了绝大多数已注册的试验项目。虽然当前研究仍以早期免疫靶向试验为主，但在未来十年里，仍需通过严格的III期试验验证，并通过全球范围内的合作，才能将这一技术潜力转化为实际的生存益处。
数据可用性声明
本研究所分析结果所依据的数据可从TrialTrove数据库中获取。这些数据来源于以下公共资源：ClinicalTrials.gov、WHO国际临床试验注册平台以及欧盟临床试验注册处。不过，这些数据的获取受到一定限制，需要通过具备相应许可的机构订阅才能访问。
