《Gut Microbes》：From signals to systems: the epigenetic-microbiome-mitochondrial axis in IBD pathogenesis
炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，越来越被认为不仅仅是一种免疫介导的疾病，而是一种系统层面的疾病，源于宿主遗传、环境暴露、肠道微生物组和表观遗传调控之间的动态相互作用。虽然遗传易感性赋予风险，但累积证据表明，表观遗传机制作为分子整合器，将环境和微生物信号转化为持续的转录程序，控制免疫耐受、上皮完整性和组织修复。与此同时，以短链脂肪酸产生菌群减少和促炎类群扩张为特征的肠道菌群失调，通过微生物衍生的代谢物（包括短链脂肪酸、次级胆汁酸和色氨酸分解代谢物）重塑宿主代谢和染色质状态。这些代谢物影响表观遗传酶并调节表观遗传染色质景观以及线粒体生物能量学，将微生物生态与炎症基因调控联系起来。反过来，上皮和免疫区室中的表观遗传改变影响抗菌防御、屏障功能和细胞因子网络，从而塑造微生物群落组织。这种双向的微生物组-表观基因组对话产生自我强化回路，可以维持黏膜稳态或驱动慢性炎症和结肠炎相关的肿瘤发生。在本综述中，研究人员综合了关于IBD中微生物组-表观基因组-线粒体轴的新兴见解，并提出了一个概念框架，其中代谢、微生物和基因组介导的信号汇聚以决定疾病轨迹。研究人员讨论了这种整合视角如何有助于生物标志物发现和治疗创新，包括表观遗传调节剂和微生物组靶向干预。将IBD理解为一个动态调控的宿主-微生物生态系统，可能加速旨在恢复具有弹性的黏膜平衡的精准策略的开发。
1. 引言
炎症性肠病（IBD）包括胃肠道慢性、复发性炎症性疾病谱，主要涵盖溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。UC局限于结肠黏膜，而CD可累及胃肠道任何部位，以透壁性炎症为特征。过去几十年，全球IBD发病率和患病率显著上升，尤其在工业化国家和快速西化的地区，构成日益严峻的社会经济和医疗挑战。IBD的病因仍未知，但普遍认为源于遗传易感性、环境触发因素、免疫应答失调和肠道微生物组改变的复杂相互作用。全基因组关联研究（GWAS）已发现超过240个与IBD风险相关的位点，其中许多位于参与免疫调控基因转录调控的非编码区。尽管取得这些进展，但遗传因素单独无法解释疾病的发生，单卵双胞胎中较低的共患率印证了此点，提示非遗传修饰因子在疾病表现中的关键作用。在这些非遗传因素中，肠道微生物组已成为IBD发病机制的核心参与者。活动期患者常出现菌群失调，表现为微生物多样性降低、有益共生菌如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）减少，以及促炎类群如黏附侵袭性大肠杆菌（AIEC）和具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）的扩张。这些微生物变化已显示可损害上皮屏障功能、破坏代谢和免疫途径并驱动黏膜炎症。然而，连接微生物组成与宿主免疫和上皮反应的分子机制仍未被充分理解。
表观遗传调控最近作为连接环境刺激（包括微生物组衍生信号）与基因表达稳定变化的动态界面而备受关注。表观遗传机制调节染色质结构和功能，特别是转录活性，而不改变基础DNA序列。这些修饰越来越多地涉及IBD中的免疫细胞分化、上皮完整性和炎症反应。例如，在IBD患者的肠道黏膜和免疫细胞中已发现异常的DNA甲基化模式，与疾病表型和严重程度相关。组蛋白修饰进一步影响涉及屏障功能和细胞因子生成的基因表达模式。此外，在发炎组织中观察到微小RNA（miRNA）和长链非编码RNA（lncRNA）的表达失调，它们调节免疫信号传导和微生物感知。重要的是，越来越多的证据表明肠道微生物组与宿主表观遗传模式之间存在双向关系。微生物代谢物，最显著的是短链脂肪酸（SCFAs），如丁酸、丙酸和乙酸，作为组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的有效抑制剂，并影响DNA甲基化。丁酸和丙酸通过直接结合HDACs的催化锌活性位点来抑制I类和IIa类HDACs，导致免疫耐受和上皮完整性相关基因的启动子和增强子区域组蛋白乙酰化（H3K9ac和H3K27ac）增加。这导致更开放的染色质构象，并增强抗炎介质如FOXP3和IL-10的转录。同时，SCFAs通过改变细胞内乙酰辅酶A和S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的可用性间接调节DNA甲基化，从而影响DNA甲基转移酶（DNMTs）和TET酶（ten-eleven translocation）的活性。丁酸还通过增强FOXP3基因座的乙酰化和减少保守非编码序列中的CpG甲基化，促进胸腺外调节性T细胞（Treg）分化。此外，SCFAs可通过G蛋白偶联受体如GPR41、GPR43和GPR109A信号传导，激活下游通路（mTOR、AMPK和STAT3），这些通路汇聚于染色质修饰复合物，进一步强化黏膜耐受和修复所需的转录程序。因此，这些机制共同调节对免疫稳态和黏膜修复至关重要的基因表达。
相反，上皮和免疫细胞中的表观遗传改变可调节抗菌肽（AMPs）和黏蛋白相关基因的表达，从而塑造微生物组成和对菌群失调的易感性。例如，控制防御素基因（DEFB1）的启动子区域高甲基化或MUC2和REG3G位点的组蛋白乙酰化改变可能损害抗菌屏障功能，而模式识别受体如TLRs和NOD2的表观遗传抑制可干扰微生物感知。在肠上皮细胞（IECs）中，调节紧密连接蛋白的基因染色质可及性变化进一步影响屏障通透性，间接改变微生物生态位选择和扩张。虽然最近的综述探讨了IBD中的微生物组-表观基因组相互作用，但大多数侧重于单个通路的机制细节或宿主-微生物互作的广泛描述。相反，本综述采用系统级视角，整合了微生物组-表观基因组轴的分子、环境和发育维度。研究人员综合了涵盖表观遗传机制的证据，以及早期生活暴露、生活方式因素和污染物，以强调这些层次如何共同促进IBD易感性和进展。这一视角通过强调对宿主-微生物组-表观基因组动态进行系统导向解释的价值，补充了现有框架。
2. 表观遗传-微生物组轴作为动态调控网络
2.1. 双向信号通路
肠道微生物组与宿主表观遗传调控之间的双向相互作用构成了IBD发病机制中的核心机制层。微生物代谢物重塑宿主染色质结构和转录程序，而宿主表观遗传状态则反过来调节抗菌防御、屏障完整性和微生物生态位组成。这一动态轴的破坏促进屏障功能障碍、免疫失调，进而导致慢性炎症。
2.1.1. 微生物代谢物作为表观遗传调节剂
通过共生菌如普拉梭菌（F. prausnitzii）和罗斯氏菌属（Roseburia spp.）发酵膳食纤维产生的SCFAs，是研究最广泛的微生物衍生染色质调节剂之一。丁酸抑制I类和部分IIa类HDACs（除了III类HDACs、II类HDAC6和HDAC10），增强免疫调节位点的组蛋白乙酰化，并促进支持Treg分化和抗炎信号传导的转录程序。FOXP3基因座乙酰化增加以及IL10和CTLA4的上调强化了黏膜耐受。同时，丁酸部分通过HDAC3依赖性机制影响c-Myc相关代谢程序，抑制Th17极化。通过GPR43和GPR109A的SCFA信号传导进一步整合代谢和转录通路，使分化偏向调节表型并稳定上皮修复程序。因此，IBD中产丁酸菌群的耗竭与耐受相关位点激活组蛋白乙酰化减少、上皮生物能量学受损以及NF-κB驱动的炎症回路放大相关。这些变化建立了连接菌群失调与持续染色质介导的炎症激活的正反馈环路。
色氨酸衍生的吲哚代谢物代表了第二个主要的微生物-表观遗传界面。吲哚类物质激活上皮和免疫区室中的芳烃受体（AhR），促进屏障保护性转录程序和IL-22依赖性上皮修复。AhR信号还抑制NF-κB和HIF1α通路，限制糖酵解依赖性炎症反应和趋化因子产生。通过协调代谢和转录重编程，吲哚-AhR信号强化了上皮完整性，同时间接塑造微生物组成，形成调控反馈回路。
微生物多胺如亚精胺进一步说明了代谢-表观遗传整合。亚精胺不直接压缩染色质，而是通过调节乙酰辅酶A和SAM的可用性来调节组蛋白乙酰化和甲基化动力学，影响上皮更新和自噬相关转录程序。这些例子共同强调，微生物代谢物作为内源性染色质调节剂，将肠腔生态与核基因表达联系起来。
2.1.2. 微生物诱导的DNA甲基化和染色质重塑
除了代谢物介导的调控外，特定病原菌直接影响宿主表观遗传机制。黏附侵袭性大肠杆菌（AIEC）诱导IECs中DNMT1和DNMT3B表达，促进自噬相关基因的启动子高甲基化，损害细胞内细菌清除。这种表观遗传沉默损害了“异源自噬”和抗菌反应，促进细胞内细菌持续存在并延续炎症。宿主DNA甲基化模式控制抗菌肽（AMPs）表达和微生物群与上皮之间的空间分离。IECs中的DNA甲基化控制一组基因的表达，包括Reg3γ和防御素-β，这些基因通过选择性消除细菌类群来塑造微生物生态位。这些AMPs分泌到黏液层和肠腔中，与细菌膜结合并发挥杀菌或抑菌活性。重要的是，DNMT过表达并非在所有IBD患者中均匀出现，而是呈背景依赖性，受炎症活性和微环境信号影响。在屏障和AMP基因启动子高甲基化状态下，抗菌活性降低允许更紧密的微生物-上皮接触和增强的细菌渗透。这增加了固有层免疫细胞暴露于微生物相关分子模式（MAMPs）的机会，放大Toll样受体（TLR）信号传导和细胞因子产生，从而驱动慢性免疫激活。因此，表观遗传改变不仅对菌群失调做出反应，还主动重塑微生物群落结构。
组蛋白修饰提供了额外的调控层。EZH2介导的H3K27me3失调改变了IBD中炎症和再生基因程序的抑制，损害黏膜防御和上皮更新。在免疫细胞中，FOXP3基因座的表观遗传稳定性对于维持Treg谱系定型至关重要；该位点乙酰化减少或异常甲基化会破坏耐受性，有利于效应驱动的炎症。
2.1.3. 非编码RNA介导的宿主-微生物互作
微生物组驱动的非编码RNA调控进一步精细化了宿主-微生物相互作用。共生菌如乳杆菌属（Lactobacillus spp.）调节包括miR-155和miR-223在内的miRNA，影响上皮屏障功能和炎症信号网络。乳杆菌来源的配体和代谢物可激活上皮和髓系模式识别受体（TLR2/TLR9）及下游MAPK/PI3K-Akt通路，这些通路汇聚于转录因子（NF-κB和AP-1），调节miRNA转录。嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）诱导miR-143/145簇，支持上皮修复和IGF-1相关修复通路。相反，病原菌具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）改变与自噬失调和上皮应激反应相关的miRNA表达谱。具核梭杆菌可激活上皮细胞中的促存活和应激反应信号（通常涉及TLR4/NF-κB和β-catenin相关通路），这可将miRNA景观转向抑制通常限制自噬和存活相关转录本的miRNA。因此，miR-4802和miR-18a的丢失被认为可解除对参与自噬控制和药物反应通路的靶mRNA的抑制，促进自噬失衡和细胞毒应激耐受性增加，这些特征与化疗耐药表型一致。
微生物组还调节lncRNA表达。脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）上调lncRNA-CGB，导致IFN-γ信号增强。CARINH，一种宿主来源的lncRNA，已被证明通过鸟苷酸结合蛋白（GBPs）调节抗菌防御，说明宿主表观基因组与微生物生态通信和塑造的机制。一种合理的途径是微生物产物触发上皮/免疫感知通路，改变lncRNA转录，之后lncRNA-CGB可能作为支架或诱饵来调节控制IFN-γ反应基因的转录机制。
3. 表观遗传失调的多尺度效应：从细胞到全身性炎症
尽管遗传研究已鉴定出多个易感位点，但IBD的不完全外显性强调了表观遗传可逆修饰的关键作用——这些修饰在不改变DNA序列的情况下调节基因表达。表观遗传修饰因子与肠道微生物组相互作用，参与肠道炎症、屏障完整性和免疫反应的调节，促进疾病发生和进展。
3.1. 炎症
表观遗传重塑是IBD中慢性肠道炎症的一个标志性特征，将环境和免疫来源的信号与致病基因网络的持续转录激活联系起来。最可重复的DNA甲基化变化之一是VMP1/MIR21位点的差异甲基化，该位点包含自噬调节因子VMP1（一种对自噬、内质网膜接触和细胞应激反应至关重要的跨膜蛋白）和基因内miR-21。该区域的甲基化与全身炎症负荷和临床活动指数如CRP相关，表明细胞因子驱动的免疫激活重塑了炎症反应位点的甲基化景观。尽管甲基化方向因组织和细胞类型而异，但该位点的改变始终与活动性疾病状态相关。TIFAB在CD和UC中经常高甲基化，表明炎症负调控因子的表观遗传沉默参与疾病发病机制。TIFAB通常通过调节先天适配器通路（包括TIFA/TRAF6相互作用）在IKK复合物上游抑制NF-κB信号。其表观遗传抑制可能降低持续NF-κB激活的阈值，而NF-κB是黏膜炎症的中心转录驱动因子。
除了DNA甲基化，组蛋白修饰关键性地塑造炎症转录程序。NF-κB活性通过p65（RelA）亚基的乙酰化以及组蛋白乙酰转移酶如CBP/p300向靶位点的招募而增强，增加细胞因子基因增强子处的激活标记包括H3K27ac和H3K9ac。在IBD黏膜中，异常的组蛋白乙酰化与促炎介质如IL23和IFNG的表达增强相关。这些染色质状态进一步由刺激响应复合物稳定，包括含有HDAC3的NCoR/SMRT组装体，这些复合物对于响应IL-1和TLR信号传导的巨噬细胞炎症基因程序至关重要。HDAC3并非作为全局去乙酰化酶发挥作用，而是占据中心位置，整合信号依赖性转录因子激活与染色质重塑，从而塑造细胞因子放大和单核细胞招募。炎症细胞因子基因的启动子通常显示激活组蛋白标记如H3K4me3，反映转录能力和持续可及性。总之，DNA甲基化和组蛋白乙酰化/甲基化的协调变化建立了一个允许的染色质景观，强化了NF-κB和STAT依赖性转录回路。这些表观遗传反馈机制有助于IBD特征性黏膜炎症的持续性和自我放大。
3.2. 免疫反应
表观遗传重塑关键性地塑造IBD中免疫细胞的分化、激活阈值和效应极化。通过调节细胞因子基因座和谱系定义转录因子的染色质可及性，DNA甲基化和组蛋白动态使黏膜免疫偏向持续炎症状态，同时破坏调节耐受机制。
一个核心例子是FOXP3基因座（Treg细胞身份的主调节因子）的表观遗传失调。活动性IBD特征性的炎症细胞因子环境促进DNMT招募并限制TET依赖性去甲基化，使FOXP3内的CpG富集调控元件转向抑制性染色质构象。伴随炎症的代谢扰动可能进一步影响甲基供体可用性和甲基化稳定性。FOXP3的表观遗传抑制降低了转录持久性，损害了Treg抑制功能，从而削弱黏膜耐受，允许固有层中效应T细胞反应的扩张。这种失衡放大了细胞因子反应和慢性免疫激活。相反，在IBD中观察到促炎信号基因如RPS6KA2（MAPK通路的调节因子）的低甲基化。调控区域甲基化减少可能增加对炎症刺激的转录反应性，有效降低先天性和适应性免疫细胞的激活阈值。这些变化可能反映了炎症驱动的表观遗传重塑，而非均匀的酶活性变化，并可能源于DNMT占据、TET活性或免疫细胞组成的背景依赖性改变。
组蛋白修饰酶进一步强化炎症回路。HDAC3，特别是在髓系细胞中，作为信号响应性染色质调节因子，校准TLR和IL-1诱导的转录程序。在肠道炎症期间，增强的HDAC3活性促进NLRP3炎症小体激活和IL-1β驱动的反应，在实验性结肠炎中维持正反馈炎症回路。ATP依赖性染色质重塑剂增加了额外的调控层。SWI/SNF复合物的成员影响免疫和上皮区室中的增强子可及性和谱系规范。亚基如SMARCA5的失调与上皮屏障破坏和继发性免疫激活相关。类似地，BRG1（SMARCA4）调节先天淋巴细胞（ILC3s）中的核小体定位，塑造保护性和促炎程序之间的转录平衡，影响结肠炎严重程度。尽管在IBD中直接表征较少，但INO80家族重塑剂（已知的染色质可及性和基因组稳定性调节因子）可能在持续炎症应激条件下促进适应不良的转录许可。总之，这些发现表明IBD中的免疫失调不仅由异常细胞因子信号驱动，还通过协调的表观遗传重塑而稳定。DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑的改变建立了允许的转录状态，降低了激活阈值，放大了炎症输出，并削弱了调节控制，从而维持慢性黏膜炎症。
3.3. 屏障功能
肠道屏障完整性受表观遗传机制严格调控，这些机制协调上皮粘附、免疫信号和再生反应。在UC中，比较严重和轻度疾病的甲基化组分析已鉴定出免疫调节基因启动子包括IL10、NLRP3、NLRC4、SIGLEC5、CD86和CLMP的显著低甲基化。这些变化可能反映了炎症驱动的表观遗传重塑，而非随机变异。活动性疾病特征性的细胞因子富集环境可以改变转录预备位点处的DNMT占据和染色质状态，可能代表一种在炎症应激下增强免疫调节基因表达的补偿性尝试。这种低甲基化是否有效恢复黏膜控制仍具有背景依赖性。
相反，编码E-钙粘蛋白的CDH1的高甲基化始终与IBD中的屏障功能障碍相关。CDH1的表观遗传抑制损害粘附连接稳定性，破坏上皮极性，并增加旁细胞通透性。由此导致的肠腔抗原和微生物产物向固有层的易位放大了先天免疫激活，并使炎症回路持续存在。因此，CDH1表达的严格表观遗传控制对于维持上皮粘附和适当的修复反应至关重要。表达失调，无论是通过抑制还是适应不良的重塑，都可能在慢性炎症期间促进病理性上皮重编程。
组蛋白修饰提供了额外的调控层。由Polycomb抑制复合物2（PRC2）内的EZH2催化的H3K27me3通常抑制参与上皮分化和再生的基因。在特定基因组位点处H3K27me3富集减少，或由于PRC2招募改变导致其异常再分布，与UC中黏膜愈合缺陷和修复相关转录程序的异常激活相关。炎症信号可能扰乱PRC2招募或EZH2活性，破坏有效屏障修复所需的上皮增殖与分化之间的平衡。总之，这些发现表明IBD中的屏障功能障碍不仅是炎症损伤的结果，而且通过协调的表观遗传改变而稳定。DNA甲基化和组蛋白修饰调节上皮粘附、免疫感知和再生能力，从而影响微生物易位易感性和黏膜炎症的持续性。
3.4. 癌症促进
DNA甲基化模式的扰动也可能驱动慢性炎症性结肠上皮细胞向结肠炎相关结直肠癌（CAC）的进展。一个关键机制涉及UC相关黏膜中DAPK启动子的高甲基化。DAPK是一种钙/钙调蛋白调节的丝氨酸/苏氨酸激酶，通过促进凋亡、自噬相关细胞死亡并影响细胞骨架完整性来响应细胞应激和DNA损伤，发挥肿瘤抑制因子的作用。在生理条件下，DAPK参与p53介导的凋亡信号传导，并限制携带基因组不稳定性的细胞存活。启动子高甲基化导致DAPK转录沉默，损害受损上皮细胞的凋亡，允许积累炎症诱导DNA损伤的细胞存活和克隆扩增。在慢性UC背景下，持续的氧化应激、一氧化氮产生和炎症细胞因子暴露增加了DNA损伤负担。当DAPK介导的凋亡监视被表观遗传抑制时，带有未修复突变的细胞逃避程序性细胞死亡，从而增加肿瘤起始的概率。这为致癌改变的逐步积累创造了允许环境，并促进CAC的发展。此外，CAC样本的综合甲基化组和转录组分析显示，氨肽酶N/CD13（ANPEP）、Rho GTP酶激活蛋白FAM92A1和丝氨酸/苏氨酸激酶STK31在CAC患者的结肠黏膜中表现出启动子甲基化水平与转录表达之间的显著负相关。这种反向相关性表明表观遗传去抑制或沉默机制直接影响肿瘤发展中的基因剂量。在功能上，这些基因已涉及增殖信号、细胞骨架重塑和迁移/侵袭行为的调节。例如，ANPEP参与细胞外基质重塑，可促进肿瘤细胞侵袭和血管生成。STK31，一种通常归类于癌-睾丸相关基因的丝氨酸/苏氨酸激酶，与胃肠道恶性肿瘤中的细胞周期进展增强和致癌转化相关，而FAM92A1与细胞骨架组织和细胞运动通路相关。因此，这些基因的表观遗传激活或沉默可能使上皮细胞转向增殖性、迁移倾向的表型，促进CAC中的异型增生和侵袭性进展。重要的是，这些改变发生在慢性炎症信号传导的背景下，炎症信号持续重塑染色质可及性和DNA甲基化景观，从而加速表观遗传介导的肿瘤进化。
4. 线粒体、肠道微生物组与表观基因组的相互作用
4.1. IBD中的线粒体功能障碍
研究已开始揭示线粒体功能障碍如何促进IBD发展。历史上，UC被描述为一种以上皮能量供应不足为特征的疾病，表明结肠细胞内线粒体氧化代谢受损。在CD中，通过电子显微镜在炎症早期阶段检测到结构线粒体异常，发生于上皮屏障破坏之前。来自UC和CD患者的临床样本显示，位于线粒体内膜的电子传递链（ETC）复合物活性降低。这种损伤被认为源于慢性炎症暴露（TNFα和IFNγ）和氧化/亚硝化应激，这些因素可损害ETC成分、氧化线粒体脂质（如心磷脂）并破坏线粒体膜电位。细胞因子驱动的NF-κB和JAK/STAT通路激活也可能改变核编码线粒体基因的转录，从而降低ETC复合物的组装或稳定性。值得注意的是，这种损伤在抗TNFα治疗下部分可逆，表明TNFα直接或间接调节肠道炎症期间的线粒体活性。TNFα信号促进线粒体ROS产生、增加一氧化氮合成（可抑制复合物IV）并触发线粒体通透性转变。抗TNFα治疗可能缓解这种细胞因子驱动的代谢应激，恢复氧化磷酸化能力并改善上皮生物能量学弹性。一种称为线粒体未折叠蛋白反应（mtUPR）的应激反应在IBD影响的上皮细胞中被激活。当错误折叠或未折叠蛋白在线粒体基质中积累时，该通路启动，导致逆行信号传导至细胞核，并诱导旨在恢复蛋白稳态的线粒体伴侣和蛋白酶。IBD中持续的mtUPR激活可能反映持续的线粒体应激，可通过与NF-κB和其他应激反应转录因子交叉的逆行信号通路影响炎症基因表达。此外，在UC患者中，慢性炎症驱动氧化应激，导致线粒体DNA（mtDNA）突变水平升高，尤其在结肠炎性癌症患者中。这种损伤-修复循环中mtDNA突变的积累可能增加遗传不稳定性和结直肠癌风险。此外，在IBD患者血浆中检测到mtDNA，其作为损伤相关分子模式（DAMP）发挥作用。细胞外mtDNA由于其未甲基化的CpG基序类似于细菌DNA，可通过TLR9激活先天免疫传感器。虽然TLR9是识别CpG富集DNA的主要受体，但mtDNA也可参与胞质DNA传感通路如cGAS/STING，并在某些条件下促进NLRP3炎症小体激活。这些通路放大I型干扰素反应和IL-1β产生，从而将线粒体损伤与全身和黏膜炎症联系起来。此外，潘氏细胞异常与微生物失衡和氧化磷酸化相关基因显著下调有关。潘氏细胞是代谢活跃的分泌细胞，需要完整的线粒体呼吸作用来产生AMP。氧化磷酸化受损可能降低ATP可用性、改变氧化还原平衡并损害颗粒胞吐作用，从而削弱抗菌防御并促进菌群失调。这些发现共同表明，肠上皮内的线粒体功能障碍既是炎症应激的结果，也是其放大器。
4.2. 双向串扰：线粒体-表观基因组和微生物组-线粒体相互作用
对线粒体与核基因组之间动态通信的见解揭示了线粒体代谢在塑造表观遗传修饰中的间接但重要作用。Xie等人（2007）报道，mtDNA耗竭增加了DNMT1表达，并与全局CpG高甲基化相关。互补的限制性标志基因组扫描（RLGS）证实，mtDNA拷贝数的变化可重塑核DNA甲基化景观。基于这些发现，Wallace和Fan提出了生物能量学-表观基因组学模型。简而言之，该模型表明线粒体能量代谢决定染色质修饰所需代谢物的细胞内可用性。线粒体产生或调节关键辅因子如ATP、乙酰辅酶A、NAD?/NADH、FAD和α-酮戊二酸的水平。值得注意的是，ATP驱动信号蛋白和组蛋白尾部的磷酸化，而乙酰辅酶A作为染色质和信号转导蛋白乙酰化的主要乙酰基供体，从而调节核DNA转录和复制。NAD?调节去乙酰化酶sirtuins；α-酮戊二酸是TET DNA去甲基化酶和JmjC结构域组蛋白去甲基化酶的辅因子。因此，线粒体功能障碍可改变这些表观遗传酶的活性，导致染色质可及性和基因表达的变化。该框架将细胞生物能量学直接与核表观遗传调控联系起来。
现有数据表明，肠道微生物群体通过生物活性代谢物如SCFAs和次级胆汁酸（SBAs）影响线粒体功能、线粒体生物发生和线粒体ROS产生。在系统性线粒体功能障碍小鼠模型（iTfamKO）中，进行性多器官衰竭伴随肠道屏障破坏和微生物组衍生丁酸水平降低。值得注意的是，通过微生物移植或三丁酸甘油酯给药恢复丁酸可延缓疾病进展并延长寿命。此外，次级胆汁酸是初级胆汁酸的微生物衍生物，可通过FXR和TGR5等受体发出信号。这些受体的激活通过部分PGC-1α依赖性通路调节线粒体生物发生、脂肪酸氧化和氧化应激反应。在稳态条件下，微生物代谢物增强线粒体氧化代谢并维持上皮能量平衡。相反，菌群失调可能破坏线粒体完整性，导致有氧糖酵解升高、氧化磷酸化降低、脂质代谢改变、膜通透性增加和抗凋亡性增强。过量的微生物衍生炎症刺激增加线粒体ROS并激活HIF-1α依赖性代谢重编程，有利于糖酵解而非氧化磷酸化。线粒体膜去极化和β-氧化受损进一步破坏上皮稳态并促进炎症信号传导。这种双向通信通过核和线粒体系统之间的调控反馈得到强化。核表观遗传程序可改变线粒体生物发生调节因子和ETC成分的表达，而线粒体产生影响核染色质结构和DNA甲基化模式的代谢物质。总之，这个动态网络将微生物信号、线粒体代谢和表观遗传调控整合成一个统一的轴，塑造IBD中的炎症易感性和疾病进展。
5. 微生物组-表观遗传失调的驱动因素
5.1. 早期生命决定因素和发育编程
肠道微生物组的发育始于出生时细菌群落的形成，包括长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）、大肠杆菌（E. coli）和脆弱拟杆菌（B. fragilis）。到儿童2岁时，微生物组开始呈现更类似于成人的组成，其特征是拟杆菌门（Bacteroidetes）增加、变形菌门（Proteobacteria）减少和厚壁菌门（Firmicutes）相对稳定。早期生命阶段（前三年）是一个关键时期，期间与饮食、药物以及个人和更广泛环境因素相关的暴露可影响器官和免疫发育，可能对后代产生长期影响，并在较长的潜伏期后影响多种疾病的风险。研究表明，当发育中的胎儿和幼儿暴露于有害因素时，他们可能经历微生物组破坏、免疫系统失调以及后期疾病风险增加。一项丹麦队列研究发现，在生命前五年暴露于口服抗生素的儿童发生儿童期IBD（尤其是CD）的风险增加33%。该风险随着重复和广谱抗生素使用而增加。另一方面，一项瑞典队列研究发现，孕期而非婴儿期暴露于全身性抗生素通过微生物组改变与极早发型IBD风险显著增加相关，独立于家族性IBD或胃肠炎。母体微生物组显著影响婴儿微生物组的发育。特定细菌菌株，如乳酸双歧杆菌（Bifidobacterium lactis）、拟杆菌属（Bacteroides spp.）和乳杆菌属（Lactobacillus spp.），从母亲传给子女。母体微生物可能有助于修改后代免疫相关疾病的风险。剖宫产分娩产生与阴道分娩不同的早期肠道微生物组特征。这种分娩方式可干扰某些物种（如母体拟杆菌菌株）的垂直传播，并延迟新生儿中双歧杆菌的定植。拟杆菌属物种的显著减少常被来自母乳、唾液和皮肤甚至机会性病原体如肠球菌属（Enterococcus）、肠杆菌属（Enterobacter）和克雷伯菌属（Klebsiella）的微生物所取代。尽管流行病学证据表明分娩方式可能不影响IBD风险，但需要更多研究来探索这些微生物变化的长期影响。包括母亲吸烟、饮食、压力、肥胖、运动和睡眠、以及早产、婴儿早期抗生素暴露和婴儿喂养方式（母乳喂养与配方奶喂养）在内的几个决定因素显著影响婴儿肠道微生物组、免疫系统和IBD的发展。
产前和早期生命因素在塑造发育中胎儿的表观遗传景观中发挥关键作用。值得注意的是，剖宫产与出生时DNA甲基化的适度但可测量的变化相关，特别是涉及细胞信号、发育和免疫功能的基因。此外，母亲必需微量营养素如叶酸、胆碱和B族维生素的缺乏，以及母亲肥胖，已被证明可破坏胎儿表观遗传编程。重要的是，母亲代谢疾病不仅通过遗传遗传影响后代，还通过表观遗传机制。例如，母亲高血糖和高脂血症损害胎儿器官发生和代谢组织功能，包括胰岛素信号通路。这些破坏通过胰岛素敏感性、脂质代谢和炎症过程相关基因的表观遗传改变介导。来自人类和动物研究的支持证据表明，在胎盘、脐带血和胰岛等组织中观察到DNA甲基化模式改变，与肥胖、2型糖尿病和心血管疾病易感性增加相关。这些表观遗传修饰也可能有助于在IBD等复杂疾病中观察到的“缺失遗传力”现象，其中存在家族聚集但未鉴定出明确的遗传多态性或突变。
5.2. 生活方式和环境修饰因子
环境暴露越来越被认为是肠道微生物组和宿主表观基因组的关键调节因子，对肠道稳态和免疫调节产生显著影响。这些因素，包括饮食、生活方式、污染物和药物，与微生物组成和代谢输出相互作用，进而可通过表观遗传修饰影响宿主基因表达。理解这些双向关系为IBD的发病机制提供了有价值的见解，并突出了疾病预防和治疗中的潜在干预点。
5.2.1. 饮食作为主要调节剂
饮食是塑造肠道微生物群和表观遗传调控的最具影响力的环境因素之一。高纤维饮食增强产SCFA共生菌如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）和罗斯氏菌属（Roseburia spp.）的丰度，促进丁酸产生并调节与抗炎反应和上皮屏障功能相关的基因表达。相反，富含饱和脂肪和精制碳水化合物的西式饮食与微生物菌群失调和SCFA产生减少相关，导致上皮细胞中组蛋白乙酰化降低和DNA甲基化异常。这种饮食模式与肠道通透性增加和慢性低度炎症相关。新兴的饮食干预如特定碳水化合物饮食（SCD）和低FODMAP（可发酵低聚糖、二糖、单糖和多元醇）饮食，已显示出调节微生物组成和恢复SCFA水平的潜力。值得注意的是，坚持SCD与儿童IBD患者的临床缓解和组织学改善相关。多酚类物质，存在于植物性食物如浆果、绿茶和姜黄中的生物活性化合物，已被证明可调节微生物组成和宿主表观遗传标记。例如，白藜芦醇和姜黄素可改变与肠道炎症相关基因的组蛋白乙酰化和DNA甲基化模式，增强黏膜免疫耐受并抑制氧化应激通路。此外，一碳代谢相关营养素，包括甲硫氨酸、胆碱、叶酸、甜菜碱以及维生素B2、B6和B12，在DNA和组蛋白甲基化反应中作为甲基供体或辅因子。这些营养素的失衡可破坏甲基化稳态，可能影响IBD和结肠炎相关肿瘤的易感性。
5.2.2. 生活方式因素
