《Cancers》：Enfortumab Vedotin in Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: A Systematic Review of Efficacy, Safety, and Clinical Perspectives
背景：尿路上皮癌（Urothelial Carcinoma, UC）是一项重要的临床问题，尤其是在局部晚期和转移性阶段，尽管免疫治疗已取得进展，其预后仍然较差。恩福妥珠单抗维多汀（Enfortumab Vedotin, EV）是一种以Nectin-4为靶点的抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugate, ADC），其作用不仅限于直接细胞毒性；在临床前模型中，EV还能主动调节免疫抑制性肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME），从而为联合治疗策略提供了有力依据。本系统综述旨在评估EV治疗UC的临床疗效、安全性以及其假设性的免疫调节潜能，尤其关注其与免疫治疗联用时的表现。
材料与方法：本综述依据PRISMA 2020指南开展。研究人员检索了PubMed、Web of Science和ClinicalTrials.gov数据库，以识别发表于2020年至2026年间的干预性临床研究。纳入对象为评估EV单药治疗或EV联合免疫治疗用于成人UC患者的研究。评价指标包括客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）、无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）、总生存期（Overall Survival, OS）以及治疗相关不良事件（Treatment-Related Adverse Events, TRAEs）的发生率。对于来源于同一临床试验项目的多篇独立发表文献，作为关联记录合并分析。
结果：本研究分析主要基于关键临床试验项目，包括EV-103、EV-301和EV-302，以及其亚组分析、随访报告和患者报告结局（Patient-Reported Outcomes, PROs）。EV在局部晚期UC（locally advanced UC, laUC）的治疗中显示出显著临床疗效。在EV-301研究中，与化疗相比，EV治疗显著延长了总生存期（12.88个月 vs. 8.97个月）。在EV-302研究中，EV联合帕博利珠单抗（pembrolizumab）较含铂化疗在无进展生存期和总生存期方面均显示出显著改善。
结论：EV不仅作为一种细胞毒性药物代表了重要的治疗进展，而且还是一种强效免疫调节剂；其在转移性尿路上皮癌（metastatic Urothelial Carcinoma, mUC）中的临床疗效，可能因其生物学上被假设的免疫调节机制而进一步增强。其临床开发过程体现了一个关键转变，即从后线单药治疗转向更早线的联合治疗策略，以同时靶向肿瘤细胞及其微环境。未来仍需进一步研究，以更清晰界定其在替代治疗路径及不同疾病阶段中的作用。
1. Introduction
文章首先指出，尿路上皮癌（Urothelial Carcinoma, UC）是全球常见恶性肿瘤之一，晚期及转移性疾病预后极差。传统含铂化疗长期作为转移性尿路上皮癌（metastatic Urothelial Carcinoma, mUC）一线标准治疗，但尽管初始应答率较高，多数患者仍会迅速进展，免疫治疗出现前5年总生存率仅约5%。作者进一步强调，UC虽具有较高肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）、丰富肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs）及PD-L1表达等免疫原性特征，但其肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）高度异质且免疫抑制显著，因此限制了免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）单药疗效。文中据此引出新型治疗策略需求，即既具直接细胞毒作用，又可诱导免疫激活的药物。
在机制层面，作者概述了抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugates, ADCs）的“特洛伊木马”式治疗理念，并重点介绍恩福妥珠单抗维多汀（Enfortumab Vedotin, EV）。EV靶向Nectin-4（PVRL4），该分子在UC中高度过表达而在正常组织中表达有限。EV由人源IgG1抗体、可裂解连接子及微管抑制剂单甲基澳瑞他汀E（Monomethyl Auristatin E, MMAE）组成。文章指出，除直接诱导肿瘤细胞凋亡外，EV在临床前模型中还可诱导免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD），表现为钙网蛋白暴露、三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate, ATP）与高迁移率族蛋白B1（High Mobility Group Box 1, HMGB1）释放，从而可能促进树突状细胞成熟与T细胞抗原交叉呈递。作者同时提及Nectin-4可能与TIGIT等抑制性受体相互作用，提示EV在TME中可能兼具免疫调节意义。最后，本节通过EV-301和EV-302关键试验结果说明EV已显著改善mUC预后，并为其纳入当前免疫肿瘤学策略提供依据。
2. Materials and Methods
2.1. Study Designs
本节说明该系统综述遵循PRISMA 2020规范实施，研究目的为综合评估EV在UC中的临床疗效与安全性，并重点讨论其假设性的免疫调节作用及与免疫治疗的潜在协同效应。纳入研究类型包括前瞻性临床试验文献，覆盖随机III期试验、Ib/II期研究、长期随访报告、预设亚组分析以及患者报告结局分析。综述方案已在PROSPERO注册，注册号为CRD420261383667，表明研究流程具有预先设定与方法学透明性。
2.2. Eligibility Criteria and PICO Framework
作者采用PICO框架明确研究范围。研究对象为成年UC患者；干预措施包括EV单药或联合免疫治疗，如联合帕博利珠单抗（pembrolizumab）；对照措施为标准化疗或其他治疗方案；结局指标主要包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（Duration of Response, DoR）、完全缓解（Complete Response, CR）、部分缓解（Partial Response, PR）、疾病稳定（Stable Disease, SD）和疾病进展（Progressive Disease, PD），同时评估治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率及严重程度。纳入文献限于2020年至2025年间英文发表的前瞻性I–III期临床研究，并允许同一母试验项目下的补充性报告纳入分析。排除文献包括综述、临床前研究、无完整数据的会议摘要及缺乏相关疗效或安全性终点的研究。
2.3. Search and Selection Process
研究人员系统检索了PubMed、Web of Science和ClinicalTrials.gov，时间范围为2020年1月1日至2026年3月31日，并于2026年4月19日完成最终检索。检索策略围绕“Enfortumab Vedotin”或“EV”、“Urothelial Cancer”或“Urothelial Carcinoma”以及“Antibody–Drug Conjugate”展开。两名研究人员独立筛选标题、摘要和全文，分歧通过讨论及其他审阅者协助解决。筛选结果显示，初始获得1232条记录，去重及剔除2020年前文献后剩余688条，经逐层筛选最终纳入9篇文献，代表3个独立临床试验项目。作者明确指出，由于纳入研究在研究阶段、治疗场景及干预方式上存在明显临床异质性，因此未进行正式定量Meta分析，而采用定性综合方式总结证据。
2.4. Data Extraction
本节说明纳入的9篇文献均来源于EV-103、EV-301和EV-302/KEYNOTE-A39三大临床项目，共涉及1643例独立患者。数据提取由两名审阅者独立完成，提取内容包括试验项目、发表类型、研究人群、治疗方案、疗效终点及安全性终点。疗效方面重点收集ORR、PFS、OS、DoR、CR、PR、SD、PD及临床获益（Clinical Benefit, CB）等指标；安全性方面则关注TRAEs的发生率与分级。该部分体现出作者在证据整合时兼顾了主结果、长期随访和患者感受性结局。
2.5. Assessment of Risk of Bias in the Included Studies
偏倚风险评估方面，随机对照试验采用Cochrane RoB 2.0工具，从随机化过程、干预偏离、缺失数据、结局测量及选择性报告五个维度进行评价。关联性的次级发表则锚定其母试验进行偏倚判断，并适当补充对报告完整性和结局特异性局限的考虑。对于单臂或非随机研究，则采用NIH无对照前后研究质量评估工具。作者指出，纳入的非随机早期研究虽存在开放标签和结局评估未盲等局限，但总体方法学质量仍被评定为“Good”，表明报告结果具有较高可信度。
3. Urothelial Carcinoma
本节系统概述UC的流行病学、分子病理与治疗现状。作者指出，UC占膀胱癌的90%以上，全球每年新发约61.4万例，死亡约22万例，男性发病明显高于女性，中位发病年龄约73岁。吸烟是最主要危险因素，此外还包括芳香胺职业暴露、放疗及慢性炎症等。多数新发病例初诊为非肌层浸润性膀胱癌，但一旦进展至肌层浸润性或转移性疾病，预后显著恶化。
在分子层面，作者介绍了UC两条主要致癌路径：低级别乳头状肿瘤常见成纤维细胞生长因子受体3（Fibroblast Growth Factor Receptor 3, FGFR3）和HRAS激活突变，其中FGFR3异常常与“冷肿瘤”免疫表型相关；侵袭性肿瘤则更多表现为TP53、RB1、PIK3CA及CDKN2A/B等改变，尽管可能伴随更高新抗原负荷和“热肿瘤”特征，但仍可通过髓源性抑制性细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs）等形成补偿性免疫抑制网络。作者同时回顾了mUC系统治疗的演变：从长期依赖吉西他滨-顺铂（GC）或ddMVAC等含铂方案，到近年来免疫检查点抑制剂整合进入一线及维持治疗。尽管如此，标准治疗仍常难以建立持久免疫记忆，患者最终发生耐药和疾病进展。文中还总结了预测生物标志物现状，指出PD-L1预测价值不稳定，TMB及DNA修复基因异常可能有参考意义，而FGFR
2/FGFR
3改变是厄达替尼等靶向治疗目前较成熟的选择依据。对于EV，Nectin-4在UC中广泛表达，因此临床上一般无需常规检测其表达水平再决定是否用药。
4. Enfortumab Vedotin
本节聚焦EV的药物构成、作用机制和临床发展过程。作者指出，EV属于ADC类药物，由全人源IgG1-κ单克隆抗体、可被蛋白酶裂解的连接子及MMAE组成，能够选择性将细胞毒药物递送至表达Nectin-4的肿瘤细胞。EV与Nectin-4结合后经内吞进入细胞，在溶酶体蛋白酶作用下释放MMAE，后者通过破坏微管聚合诱导G
2/M期阻滞和细胞凋亡。除直接杀伤外，作者强调MMAE介导的细胞死亡可能并非“免疫沉默”，而是具有诱导ICD和释放损伤相关分子模式（Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs）的潜能，为激活适应性免疫提供理论依据。
在临床发展脉络上，文章回顾了EV从早期探索到成为标准治疗的过程。EV-101首次建立了其安全性与初步抗肿瘤活性；随后EV-201单药研究在既往接受治疗患者中显示52%的确认ORR，支持其于2019年获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准。之后，EV-103/KEYNOTE-869探索了EV联合帕博利珠单抗在不适合顺铂患者中的应用，观察到较高缓解率并推动加速批准。最终，EV-301证实EV单药在后线治疗中优于化疗，而EV-302/KEYNOTE-A39则验证了EV联合帕博利珠单抗在初治患者中的显著生存获益，从而推动一线治疗范式改变。
5. Results
5.1. EV-103
5.1.1. Phase IB/II
EV-103 Ib/II期研究共纳入149例不适合化疗的患者，分为EV联合帕博利珠单抗组和EV单药组。结果显示，联合组ORR为64.5%，其中CR为10.5%，PR为53.9%；单药组ORR为45.2%，CR为4.1%，PR为41.1%。作者强调，由于这些队列并非头对头随机比较，因此相关差异仅可作描述性、假设生成性解读，不能直接作为生物学协同或临床优越性的确证。安全性方面，≥3级TRAEs在联合组与单药组分别为63.2%和47.9%，提示联合方案毒性更高，但总体仍具可管理性。
5.1.2. PROs
EV-103的K队列进一步分析了患者报告结局。结果显示，无论EV单药还是EV联合帕博利珠单抗，治疗期间总体生活质量均保持稳定，情绪功能和疼痛控制有所改善。联合治疗组在第12周和第24周表现出具有临床意义的疼痛减轻；BPI-SF结果亦提示联合组在最严重疼痛控制方面改善更明显。文章据此认为，EV相关治疗在维持生活质量方面具有积极意义，且不会明显加重患者症状负担。
5.2. EV-301
5.2.1. Phase III
EV-301为关键III期随机试验，纳入608例既往接受含铂化疗且在PD-1/PD-L1抑制剂治疗期间或治疗后进展的局部晚期或转移性UC患者。EV组相较标准化疗组使死亡风险降低30%，并显著改善PFS。文章特别提到，在肝转移等预后较差亚组中，EV同样显示出生存获益；同时，无论患者此前对PD-1/PD-L1抑制剂是否应答，EV均可降低死亡风险。这提示EV不仅是单纯的细胞毒补救手段，也可能有效克服免疫治疗耐药背景下的肿瘤进展。安全性方面，两组总体不良事件发生率相近，但EV组血液学毒性如中性粒细胞减少和贫血更少。
5.2.2. 24-Month Follow-Up
24个月随访结果与主要分析一致，EV在中位OS和中位PFS方面持续优于化疗，且约30%的EV患者可生存至2年，而化疗组约为20%。ORR和疾病控制率也继续优于对照组。长期随访中，≥3级TRAEs发生比例与初始分析接近，提示EV的长期安全性特征总体稳定。
5.2.3. Japanese Subgroup
在EV-301日本亚组中，EV同样显示出较化疗更优的OS、PFS和ORR，并且TRAEs总体发生率低于化疗组。该部分提示EV疗效和安全性在不同地区患者中具有一定一致性。
5.3. EV-302 KEYNOTE-A39
5.3.1. Phase III
EV-302/KEYNOTE-A39纳入886例未经治疗的局部晚期UC患者，比较EV联合帕博利珠单抗与吉西他滨联合顺铂或卡铂化疗。结果显示，联合方案显著降低疾病进展或死亡风险，并显著降低死亡风险；中位PFS和中位OS均明显优于化疗。ORR达67.7%，CR达29.1%，明显高于化疗组。安全性方面，联合组≥3级不良事件少于化疗组，尤其重度血液学毒性减少。该研究构成了EV联合免疫治疗成为一线新标准的重要依据。
5.3.2. Subgroup Analyses
亚组分析表明，EV联合帕博利珠单抗在顺铂适用与不适用患者中均优于化疗，且在不同转移部位亚组中疗效一致。无论是ORR、CR，还是PFS、OS，联合方案均呈稳定获益，说明该策略具有较广泛的适用性。
5.3.3. 2.5 Year Follow-Up
约2.5年随访后，EV联合帕博利珠单抗的PFS、OS和DoR获益依然持续，且相当比例的完全临床缓解（clinical Complete Response, cCR）患者在24个月时仍维持缓解。作者认为，这支持联合方案具有高度持久的临床效应，但文中关于长期适应性抗肿瘤免疫记忆的推论仍主要属于机制假设，临床资料本身更直接支持的是持久疗效而非免疫重塑的直接证据。
5.3.4. PROs
EV-302的患者报告结局分析显示，EV联合帕博利珠单抗较化疗在生活质量和疼痛控制方面具有优势。尽管疼痛进展时间差异未达统计学显著，但至第26周时，联合组在BPI-SF最重疼痛变化和EORTC QLQ-C30总体健康状态/生活质量评分方面更优。基线存在中重度疼痛的患者中，这种改善更为明显，提示联合治疗在延长生存的同时并未牺牲生活质量。
5.4. Summary of Clinical Trials
作者在本节综合认为，EV无论作为单药还是与帕博利珠单抗联合，均在UC治疗中展现出明确临床价值。尤其是从后线单药到前线联合方案的发展路径，体现了其在不同治疗阶段中的逐步定位和地位提升。
6. Discussion
讨论部分围绕EV在UC治疗格局中的意义展开。作者认为，EV的引入弥补了晚期UC，尤其是不适合顺铂患者人群治疗选择不足的临床缺口。相较传统化疗，EV通过靶向Nectin-4实现更精准的药物递送，同时其可能诱导的ICD为与ICIs联用提供了生物学基础。文章将EV-302中观察到的显著生存与缓解获益视为这一联合策略价值的临床体现，但也谨慎指出，目前临床试验主要证实的是生存和缓解获益，关于其直接重塑TME和增强免疫记忆的机制仍需进一步前瞻性验证。
作者进一步将EV置于当前多元一线治疗格局中加以比较，提到含铂化疗联合纳武利尤单抗（nivolumab）、含铂治疗后阿维鲁单抗（avelumab）维持等同样是重要标准方案。由于缺乏直接头对头研究，不同方案之间的优劣尚不能仅凭跨试验比较得出结论，因此临床决策仍需综合患者合并症、既往治疗、分子标志物、毒性谱及患者偏好。文中同时指出，EV的不良反应谱与经典化疗不同，应重点监测周围感觉神经病变、高血糖、皮肤毒性和眼部毒性，并进行主动管理，因为这些毒性会影响治疗持续性和剂量调整。
作者还讨论了真实世界证据（Real-World Evidence, RWE）、其他ADC如靶向HER2的人源表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, HER2）药物，以及EV在围手术期和新辅助环境中的拓展前景。同时，文中强调未来研究重点应包括：筛选预测EV获益的生物标志物、明确获得性耐药机制、优化治疗序贯、探索超越现有ICIs的联合策略，并进一步评估Nectin-4表达、TME组成、药物外排转运体及微管动力学变化对疗效与耐药的影响。
7. Limitations
作者指出，本综述存在若干局限。首先，当前有关EV的随机临床试验数量仍较少，反映出该治疗进入临床时间尚短。其次，纳入研究中的患者多为一般状况较好、合并症较少的人群，与真实临床中高龄、多病共存患者并不完全一致。部分研究随访时间相对有限，影响对长期疗效和长期安全性的充分判断。不同试验对于生活质量和长期耐受性的评估也缺乏完全统一的方法。此外，仅纳入英文文献可能带来一定选择偏倚。作者还提到，缺乏标准化免疫监测方案限制了对EV长期免疫效应的明确刻画。
8. Conclusions
结论部分认为，UC尤其在晚期和转移性阶段仍是重大临床挑战，而EV作为靶向Nectin-4的ADC，已在关键疗效指标上优于标准化疗，代表了该领域的重要治疗进展。EV联合帕博利珠单抗所取得的结果尤其令人关注，提示其有望在增强抗肿瘤免疫反应方面发挥补充作用，并推动UC治疗向更精准、更早线、更机制导向的方向发展。不过，作者同时强调，EV复杂作用机制，特别是其在免疫微环境重塑中的作用，以及其在不断演进的治疗算法中的最佳整合方式，仍有待未来研究进一步明确。
