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巨核细胞（Megakaryocytes, MKs）和血小板日益被认识到是骨髓（Bone Marrow, BM）微环境的主动调节者，而非血栓形成和止血的被动效应物。近期单细胞和谱系追踪研究已确定，巨核细胞生成产生功能上异质的群体，包括免疫偏倚和生态位支持亚群，这
巨核细胞（Megakaryocytes, MKs）和血小板日益被认识到是骨髓（Bone Marrow, BM）微环境的主动调节者，而非血栓形成和止血的被动效应物。近期单细胞和谱系追踪研究已确定，巨核细胞生成产生功能上异质的群体，包括免疫偏倚和生态位支持亚群，这些亚群塑造造血干细胞（Hematopoietic Stem Cell, HSC）行为、炎症张力和血管稳态。在白血病中，这些调节回路被系统地重新连接，以建立一个抑制正常造血同时通过细胞因子梯度、基质重塑和直接细胞间通讯维持白血病干细胞（Leukemic Stem Cell, LSC）适应性的骨髓生态位。在这篇重点综述中，研究人员提出免疫巨核细胞（immune MK, iMK）-血小板轴是白血病微环境重塑的核心驱动因素。研究人员讨论iMK状态如何在白血病压力下出现，MK异质性如何编码不同的生态位指令，以及血小板衍生细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）如何将炎症信号分布到骨髓和全身循环中。在此框架内，研究人员将线粒体应激输出——如活性氧（reactive oxygen species, mtROS）、线粒体DNA（mitochondrial DNA, mtDNA）释放、代谢重编程和含线粒体EV分泌——定位为嵌入在MK和血小板更广泛的炎症和生态位调节程序中的机制性放大器，而非孤立现象。研究人员进一步强调白血病前炎症状态是一个未被充分认识的治疗干预切入点，并提出三个临床上可操作的轴：炎症生态位中断、线粒体应激调节和血小板-白血病通讯阻断。该框架与MK异质性、先天免疫感知、内皮重塑和白血病前信号传导的新兴概念一致，并将MK-血小板轴定位为白血病相关微环境重塑中的一个有前景的治疗框架。
1. 引言
白血病不再被简单视为不受控制的母细胞增殖疾病，而是骨髓生态系统重塑的紊乱。在白血病环境中，骨髓微环境内的结构、细胞和分子变化抑制正常造血，促进白血病干细胞存活，并维持支持疾病持续和治疗抵抗的慢性炎症信号。在白血病实体中，急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）已成为研究这些微环境重塑过程最详细的典型模型，因此将作为本综述的主要焦点。在骨髓中，巨核细胞（Megakaryocytes, MKs）和血小板占据独特的战略位置：MKs位于血管-基质界面，整合来自循环、骨内膜区和驻留免疫细胞的信号，与造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells, HSCs）通过直接接触和分泌细胞因子/趋化因子通讯，而血小板大量产生持续用生物活性货物种子局部和全身微环境，影响血管完整性、免疫反应和基质行为。历史上，关于MKs和血小板在白血病中的文献集中于血小板减少症或血小板介导的肿瘤免疫逃逸，但新的单细胞、成像和生态位定位研究揭示了MK-血小板区室更活跃的作用。关键概念进展是MKs功能异质性的认识：包含“经典”产血小板MKs（thrombopoietic MKs, tMKs）、免疫偏倚MKs（immune-biased MKs, iMKs）和生态位支持MKs（niche-supporting MKs, nMKs）。在AML和相关髓系恶性肿瘤中，炎性iMK状态扩展，而nMK样静止支持功能减少，创造了一个同时无法维持正常造血并日益有利于LSC保护的骨髓环境。本综述将讨论组织为三个相互关联的轴：炎性MK和血小板程序、线粒体应激输出和血小板-白血病通讯，并强调白血病前炎症状态作为关键干预切入点。
2. 巨核细胞异质性：一个新的概念基础
2.1. 从同质性血栓生成到功能不同的亚群
巨核细胞来源于造血干细胞，通过阶梯式祖细胞层级，包括经典途径和近期发现的HSC近端、偏巨核细胞祖细胞途径。MK谱系获得表面标记CD41（ITGA2B）和CD42b（GP1BA），逐步失去CD34，并进行核内多倍体化。单细胞RNA测序和高维流式细胞术揭示了MK谱系包含功能不同的亚群：产血小板tMKs、表达髓系先天免疫程序并产生促炎细胞因子的iMKs，以及通过TGF-β、CXCL4和直接接触维持HSC静止的nMKs。这种异质性由微环境线索、发育起源和转录程序塑造，而非随机。
2.2. 白血病选择性扩增iMK状态
在AML和慢性髓系白血病（Chronic Myeloid Leukemia, CML）中，白血病母细胞和BCR-ABL表达细胞主动重塑MK区室。母细胞来源的细胞因子（IL-1β、TNF-α、GM-CSF）放大iMK程序，同时抑制nMK状态。结果是MKs同时变得更炎症且更少支持正常造血。iMKs产生IL-6、TNF-α、骨桥蛋白和CXCL4变体，维持LSC静止、激活基质成纤维细胞并创造慢性低度炎症状态。在CML模型中，BCR-ABL
+ CD41
+ CD150
+ MK谱系细胞发展出衰老表型，过量TGF-β分泌直接增加LSC致白血病能力。iMK亚群也产生与稳态MK衍生EV定量不同的EV，含有更高水平的线粒体成分、炎症蛋白和免疫调节RNA。
2.3. 巨核细胞异质性作为生物标志物和治疗框架
MK异质性具有转化意义：iMK/nMK比率可作为骨髓炎症张力、生态位完整性和白血病进展的功能指标。在RUNX1家族性血小板疾病中，CD74信号轴异常激活促进iMK程序并破坏正常造血，靶向该通路抑制骨髓炎症并部分恢复造血功能，证明iMK重编程与疾病进展机制性相关。
3. MK-血小板轴主动重塑白血病微环境
3.1. iMK分泌组与HSC/LSC调节
稳态下，MK来源的CXCL4、TGF-β1和TPO创造促进HSC静止的分子环境。在白血病中，这些调节机制被选择性重编程：炎性iMK群体产生升高水平的IL-6、TNF-α和其他应激相关细胞因子，驱动紧急髓系生成并损害正常HSC维持，同时分泌过量TGF-β保持LSC静止并促进治疗抵抗。iMKs还改变细胞因子景观以利于偏髓系造血和母细胞扩增。
3.2. 血小板衍生EV作为微环境重塑信号
血小板释放多种EV，白血病条件下EV产量增加，货物富含炎症和线粒体成分，包括氧化蛋白、mtDNA和调节性microRNA。这些EVs增加内皮通透性、促进骨髓巨噬细胞向免疫抑制M2样状态极化，M2极化巨噬细胞通过提供生存信号和增强母细胞线粒体代谢支持LSC适应性。关键发现是M2极化巨噬细胞向白血病母细胞捐赠功能性线粒体，同时减少吞噬能力，血小板EV通过驱动M2极化间接促进这一过程。
3.3. 内皮重塑与母细胞播散
AML骨髓中的内皮祖细胞（Endothelial Progenitor Cells, EPCs）集落形成能力受损，造血支持因子表达降低，ROS水平升高。血小板EVs通过诱导内皮NF-κB激活、炎症粘附分子表达和血管渗漏驱动内皮功能障碍，同时ICAM-1/VCAM-1上调促进母细胞-内皮粘附和跨内皮迁移，增加全身母细胞运输。
3.4. 先天免疫重编程与免疫逃逸
血小板和MK来源的EVs通过TGF-β和IL-10抑制树突状细胞成熟、NK细胞毒性和CD8
+ T细胞效应功能。血小板-母细胞聚集体通过下调激活配体和提供物理屏障保护白血病细胞免受NK细胞识别。S100A8/A9蛋白、前列腺素和代谢细胞因子进一步强化LSC适应性并减少免疫原性细胞死亡。
4. 线粒体应激作为微环境炎症的嵌入式放大器
4.1. 在线粒体炎症轴内重新审视线粒体重编程
线粒体应激通路在MKs和血小板中强化并维持炎症微环境重塑程序。LSCs表现出高线粒体质量和氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation, OXPHOS）依赖性，白血病母细胞显示氧化还原平衡改变、线粒体自噬缺陷和化疗耐药相关的代谢适应。在MK-血小板轴内，线粒体应激作为机制性放大层，放大炎症通讯、延长微环境重塑并加深LSC保护。
4.2. mtROS作为炎症小体触发剂和微环境重塑器
白血病应激下的MKs表现出升高的mtROS，来自OXPHOS过度激活、线粒体自噬受损和功能障碍线粒体积累。mtROS激活NLRP3炎症小体，驱动IL-1β和IL-18分泌，放大局部炎症张力；通过血栓生成过程传递给衍生血小板，产生具有持续性高基础ROS、异常激活阈值和增强EV分泌的代谢异常血小板群体；mtROS驱动的氧化修饰改变血小板表面蛋白和EVs与基质细胞的相互作用。
4.3. mtDNA-DAMP轴：TLR9和cGAS-STING
血小板含有2-10拷贝线粒体DNA，在白血病中基础mtDNA释放显著升高。细胞外血小板来源mtDNA通过两种先天免疫感知通路：内体TLR9识别未甲基化CpG基序触发促炎I型干扰素和IL-6/TNF-α产生；胞质cGAS-STING被mtDNA激活产生干扰素刺激基因表达，通过STAT1和NF-κB信号强化LSC静止和治疗抵抗。这些通路产生同时富含细胞因子（I型干扰素、IL-6、TNF-α、中性粒细胞活化和NETosis）和免疫抑制（T细胞耗竭、NK细胞功能障碍和M2巨噬细胞极化）的骨髓环境。
4.4. 含线粒体EVs与代谢货物转移
部分血小板衍生EV保留功能性线粒体，具有完整电子传递链复合物、膜电位和呼吸能力。这些mitoEVs可将代谢活跃线粒体转移至受体细胞，包括中性粒细胞和肿瘤细胞。在慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL）中，血小板微粒内化增强白血病细胞OXPHOS，降低线粒体膜电位，增加对venetoclax和cytarabine的耐药性。在AML中，骨髓基质细胞通过隧道纳米管向母细胞转移线粒体已证实赋予化疗耐药，血小板mitoEV转移可能作为第二条快速可再生的线粒体供应线。
4.5. 线粒体自噬受损与功能障碍线粒体池
炎症和白血病应激下，MKs因PINK1/Parkin轴失调和mTORC1过度激活表现出线粒体自噬受损，导致受损去极化线粒体积累，产生过量ROS、释放mtDNA并生成具有旁分泌信号能力的异常代谢物（琥珀酸、富马酸）。功能障碍线粒体池部分传递给衍生血小板，使血小板群体易过度激活、EV释放和炎症货物释放。通过NAD
+提升（NMN或NR）或PINK1激活恢复线粒体自噬通量可能正常化下游血小板线粒体应激程序。
5. 白血病前炎症状态：一个未被充分认识的切入点
5.1. 白血病前条件下MK功能障碍
意义未明的克隆性造血（Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential, CHIP）、骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndromes, MDSs）和骨髓增殖性肿瘤（Myeloproliferative Neoplasms, MPNs）都涉及MKs和血小板主动参与的炎症性骨髓重塑。在MPNs中，JAK2V617F驱动MKs产生过量TGF-β和CXCL4导致骨髓纤维化并抑制正常造血。在MDSs中，发育不良MKs产生血小板群体，止血功能受损但炎症EV分泌增强。在CHIP中，TET2、DNMT3A和ASXL1体细胞突变通过NF-κB靶点的表观遗传去抑制促进MKs中炎症基因表达程序。
5.2. CD74信号、RUNX1突变和家族性血小板疾病
靶向RUNX1家族性血小板疾病中的CD74-MIF（巨噬细胞迁移抑制因子）轴抑制iMK程序、正常化血小板产生并挽救造血缺陷。CD74是伴侣蛋白，作为MIF和D-DT的受体，激活NF-κB并维持MKs中炎症细胞因子环路。在RUNX1单倍剂量不足背景下，CD74信号在MKs中组成性升高，产生慢性炎症微环境，使HSCs易转化。药理学靶向该通路抑制骨髓炎症并部分恢复造血功能，证明iMK重编程是白血病前造血衰竭的功能性驱动因素。
5.3. 从白血病前到确立性AML：一个连续的炎症轨迹
白血病前到白血病转化可被理解为同一iMK-血小板回路的渐进增强。早期白血病前阶段，iMK亚群适度扩展，产生细胞因子失衡，对正常HSCs造成轻度不利环境。随着克隆进化和母细胞负荷增加，iMK重编程加深，血小板EV货物变得愈发病理化，mtDNA-DAMP轴更广泛激活。一旦确立性AML建立，炎症骨髓微环境全面固化：正常造血被抑制、内皮功能障碍、先天免疫偏向肿瘤耐受、线粒体应激放大回路以最大强度运行。在完全白血病状态中，Axis 1炎性MK-血小板信号、Axis 2线粒体应激输出和Axis 3血小板-白血病通讯紧密交织。
6. 治疗机会：三个可操作轴
6.1. Axis 1：炎症微环境中断
靶向TGF-β通路（galunisertib, LY2157299）、CD74-MIF轴（ibudilast, MN-166；milatuzumab）、IL-1β和IL-6（canakinumab, tocilizumab）以及TLR9（IRS954）可抑制iMK分泌组激活、正常化MK/血小板来源细胞因子和趋化因子梯度、重置先天免疫张力，削弱炎症性微环境脚手架。
6.2. Axis 2：线粒体应激调节
通过NAD
+前体（NMN, NR）增加NAD
+水平恢复iMKs中线粒体自噬通量；线粒体靶向抗氧化剂（MitoQ, SkQ1）选择性中和mtROS；药理学激活PINK1/Parkin介导的线粒体自噬；STING拮抗剂（H-151）和OXPHOS靶向药物（IACS-010759）作为下游调节剂，减弱MKs和血小板中线粒体应激放大回路。
6.3. Axis 3：血小板-白血病通讯阻断
EV生物发生抑制剂（nSMase2抑制剂）减少血小板衍生EV和mitoEV产生；阻断粘附通路（P-选择素/PSGL-1, GPIbα-血管性血友病因子）拆除血小板-母细胞聚集体；靶向隧道纳米管形成（carbenoxolone, Gap27肽）限制直接线粒体转移。结合BCL-2抑制（venetoclax）和低甲基化药物可增强LSC根除。
7. 结论
髓系白血病日益被认为是细胞内在致癌程序与骨髓微环境重塑协同维持恶性造血的疾病。MKs和血小板作为主动调节者出现。iMK-血小板轴沿三个治疗和机制轴定位：Axis 1炎症MK和血小板程序、Axis 2线粒体应激作为嵌入式放大器、Axis 3直接血小板-白血病通讯。MK和血小板失调在白血病前条件（CHIP、MDS、MPN、RUNX1家族性血小板疾病）中早期开始，并随克隆进化向确立性AML渐进增强。未来方向包括系统单细胞和空间分析、机制研究以及早期临床试验测试轴导向组合策略。靶向iMK-血小板轴在白血病前和AML背景下为更深、更持久的缓解提供了有前景的途径。
