《International Journal of Nanomedicine》：Extracellular Vesicles in Gestational Diabetes Mellitus: Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy
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妊娠期糖尿病（GDM）是妊娠期最常见的代谢并发症，全球患病率持续上升。然而，当前的诊断和治疗策略因检测延迟和靶向性不足而受限。细胞外囊泡（EVs）作为介导细胞间通讯的纳米级信使，近期被证实参与GDM发病机制，并展现出作为液体活检生物标志物和药物递送载体的双重潜
妊娠期糖尿病（GDM）是妊娠期最常见的代谢并发症，全球患病率持续上升。然而，当前的诊断和治疗策略因检测延迟和靶向性不足而受限。细胞外囊泡（EVs）作为介导细胞间通讯的纳米级信使，近期被证实参与GDM发病机制，并展现出作为液体活检生物标志物和药物递送载体的双重潜力。本综述系统整合了EVs在GDM中的研究发现，构建了EV介导的多器官串扰网络框架，并比较评估了源自胎盘、脂肪组织、血液、母乳和尿液的EVs的诊断和治疗潜力，进一步讨论了EV策略临床转化的当前挑战和未来方向。该综述为GDM的发病机制、精准诊断和治疗提供了整合性视角，并为推进EV策略的临床转化提供了关键指导。
**引言**：妊娠期糖尿病（GDM）是妊娠期最常见的代谢并发症，全球患病率持续上升，影响5%至17%的妊娠。当前诊断依赖口服葡萄糖耐量试验（OGTT），但存在检测延迟、标准不统一和依从性差等问题。治疗以生活方式干预和胰岛素为主，但胰岛素注射负担和口服药物安全性争议限制了应用。细胞外囊泡（EVs）作为介导细胞间通讯的纳米级信使，在GDM发病机制、诊断和治疗中展现出潜力。本综述系统整合了EVs在GDM中的研究，构建了EV介导的多器官串扰网络，并评估了不同来源EVs的诊断和治疗价值。
**EVs的生物学基础**：EVs是细胞释放的膜结合囊泡，直径30-1000 nm，根据MISEV 2023指南，直径小于200 nm且未明确内体起源的称为小细胞外囊泡（sEVs）。EVs携带蛋白质、脂质、mRNA、microRNA（miRNA）等生物活性分子，其生成依赖内体分选复合物（ESCRT）依赖和非依赖途径。在妊娠中，EVs参与母胎对话、胎盘发育和免疫耐受维持。胎盘源性EVs自妊娠6周起进入母体循环，浓度随孕周增加，通过传递胎儿抗原和携带PD-L1等分子，抑制母体T细胞活化并诱导调节性T细胞分化，从而维持免疫耐受。
**EVs介导GDM发病机制**：EVs通过多器官串扰参与GDM病理。在β细胞功能障碍中，GDM源性EVs携带miR-320b等，通过激活GLP-1/GLP-1R轴或靶向PIK3R2，导致β细胞凋亡、胰岛发育异常和胰岛素分泌受损。在胎盘功能障碍中，胎盘源性EVs的miR-135a-5p上调通过激活PI3K/AKT通路促进滋养细胞过度增殖，而miR-140-3p和miR-574-3p下调损害内皮细胞功能；脂肪组织源性EVs携带NOX4诱导胎盘氧化应激和早衰，miR-515-5p促进胎盘葡萄糖摄取；脐带血源性EVs携带LRG1和ECM1诱导异常血管生成。在肝脏胰岛素抵抗中，循环EVs的miR-1299靶向STAT3/FAM3A轴，抑制胰岛素信号并增强糖异生。在脂肪-胎盘-母体代谢轴中，脂肪组织源性EVs通过上调糖酵解基因影响胎盘代谢，胎盘源性EVs携带活性DPPIV降解GLP-1，加剧胰岛素抵抗。细菌EVs（bEVs）参与GDM病理：血清EVs中放线菌门和厚壁菌门丰度增加，变形菌门和拟杆菌门减少，牙龈卟啉单胞菌外膜囊泡抑制滋养细胞迁移并诱导胎盘代谢重编程，而阿克曼菌源性bEVs可改善葡萄糖耐受和胰岛素抵抗。
**EVs在GDM诊断和治疗中的新兴作用**：EVs作为液体活检生物标志物具有稳定性、组织特异性和早期检测优势。在非编码RNA标志物中，miRNA组合（如miR-423-5p、miR-122-5p等）在血浆EVs中实现早期预测AUC达0.82；circRNA如hsa_circRNA_0039480在第二孕期AUC达0.898；lncRNAs在脐带血EVs中差异表达。蛋白质标志物方面，血浆EVs中补体C3、C5等下调，C7、C9上调，反映低度炎症和血管功能障碍。不同来源EVs的诊断价值各异：胎盘源性EVs特异性最高，血液源性EVs临床应用最成熟，尿液源性EVs依从性最佳，母乳源性EVs反映后代健康。治疗方面，EVs具有低免疫原性、可工程化、给药途径灵活等优势。干细胞源性外泌体（如hucMSC-Exos）通过携带circ_0046060或miR-455-3p改善GDM小鼠的糖代谢和胰岛素抵抗，并保护高糖诱导的滋养细胞损伤。植物源性EVs（如姜源性EVs、大蒜外泌体样纳米颗粒）在2型糖尿病模型中通过调节肠道菌群和代谢物改善胰岛素抵抗，但尚无GDM直接证据。
**结论**：EVs在GDM发病机制、诊断和治疗中取得重要进展，但临床转化面临质量控制和标准化、安全性评估、大规模生产等挑战。未来需优先推进植物源性EVs口服制剂开发、优化工程化外泌体靶向效率、探索bEVs后生元制剂应用。通过建立标准化生产体系和全面安全评价，有望实现EVs在GDM精准诊疗中的转化。
