综述：基于纳米医学的多发性骨髓瘤治疗策略

《International Journal of Nanomedicine》：Nanomedicine-Based Strategies for Multiple Myeloma Therapy

　　

摘要 多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）属于血液系统恶性肿瘤，全球MM总体发病率呈上升趋势。过去几十年中，针对MM的发病机制和治疗手段的研究日益深入。MM的治疗模式已发生显著变化，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及抗CD38单克隆抗体的应用，显著改善了患者生存。纳米医学因其能够降低全身副作用并实现更精确的治疗靶向，在改善MM治疗方面备受关注。本综述总结了当前基于纳米医学的MM治疗策略的最新进展，并讨论了利用骨髓归巢（Bone Marrow Homing, BMH）的仿生纳米颗粒的优越疗效。同时涵盖了mRNA纳米疫苗（如Galsomes和BCMA-mRNA LNPs）的潜力，以及脂质体制剂相较于游离药物改善的安全性特征。本综述旨在为开发MM治疗策略提供进一步的见解。

引言

多发性骨髓瘤（MM）约占所有恶性肿瘤的1%和血液系统癌症的10%，是全球第二大常见的血液系统恶性肿瘤，年发病率为每10万人中2.1例。流行病学数据显示，中国MM患病率上升且确诊年龄呈下降趋势。MM起源于骨髓内恶性浆细胞的克隆性扩增，导致单克隆（M）蛋白过度产生及重要器官广泛浸润，最终引发钙升高、肾功能不全、贫血和骨病（CRAB标准）。此外，患者常伴发系统性淀粉样变性、高黏滞综合征及免疫缺陷相关感染。尽管治疗取得重大进展，MM仍无法治愈，亟需新型治疗策略。

近年来，MM发病机制研究取得关键进展，主要包括细胞遗传学异常、骨髓微环境（Bone Marrow Microenvironment, BMM）与骨髓瘤细胞的相互作用、核因子κB（Nuclear Factor Kappa-B, NF-κB）信号通路的激活以及Notch信号通路异常。这些机制共同促进肿瘤细胞增殖、耐药及骨病形成。

纳米医学通过开发先进的药物递送系统（Drug Delivery System, DDS），能够靶向复杂的BMM进而作用于骨髓瘤细胞，具有高比表面积、增强的组织特异性和可控释放等优势，有望克服现有疗法的局限性。本综述总结了MM纳米药物的最新进展，并探讨了其面临的挑战与未来机遇。

BMM

BMM在MM病理生理学中发挥关键作用，包含细胞成分（骨髓基质细胞（Bone Marrow Stromal Cells, BMSCs）、破骨细胞、内皮细胞和成骨细胞）和非细胞成分（细胞外基质及白细胞介素（Interleukin, IL）-6、肿瘤坏死因子α（Tumor Necrosis Factor Alpha, TNF-α）、胰岛素样生长因子（Insulin-like Growth Factor, IGF）和血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）等细胞因子）。这些可溶性介质触发细胞内信号级联反应，调节恶性浆细胞的增殖、迁移和耐药性。BMSCs与恶性细胞间的相互作用尤为重要，通过细胞表面分子如细胞间黏附分子1（Intercellular Adhesion Molecule 1, ICAM-1）和血管细胞黏附分子1（Vascular Cell Adhesion Molecule 1, VCAM-1）与淋巴细胞功能相关抗原1（Lymphocyte Function-associated Antigen 1, LFA-1）和极迟抗原4（Very Late Antigen 4, VLA-4）结合，激活NF-κB通路，诱导IL-6分泌，进而促进VEGF产生。

疾病进展中，破骨细胞激活与成骨细胞增殖失衡导致骨损伤，受NF-κB受体活化因子配体（Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Ligand, RANKL）和骨保护素（Osteoprotegerin, OPG）调控。Notch信号促进IGF、VEGF和IL-6生成，支持恶性细胞存活。BMM内的血管生成和免疫抑制微环境进一步加剧耐药，涉及调节性T细胞、调节性B细胞和髓源性抑制细胞（Myeloid Derived Suppressor Cells, MDSCs）介导的免疫逃逸，以及抗凋亡蛋白BCL-XL、BCL-2和MCL-1的上调。

BMM内多种机制直接导致MM耐药：细胞黏附介导的耐药（Cell Adhesion-mediated Drug Resistance, CAM-DR）通过黏附分子激活NF-κB通路；可溶性因子通过JAK/STAT3、PI3K/AKT和MAPK通路上调抗凋亡蛋白；缺氧条件下BMSCs分泌富含miR-140-5p和miR-28-3p的细胞外囊泡激活MAPK信号导致硼替佐米（Bortezomib, BTZ）耐药；免疫逃避机制则保护MM细胞免受化疗和免疫治疗的影响。

靶向MM的挑战

常规疗法局限性

MM的常规治疗包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、化疗和BCL-2抑制剂等，其主要局限在于肿瘤靶向不足、全身毒性、不良反应及低治疗指数。例如，阿霉素（Doxorubicin, DOX）虽疗效显著，但存在心脏毒性、肝毒性和骨髓抑制等副作用。抗体-药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）如GSK2857916虽能靶向BCMA，但血液学毒性较大。纳米颗粒-药物偶联物可改善药物复合能力和药理学特性，但仍面临剂量限制性毒性和耐药性问题。嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）T细胞疗法虽取得突破，但多数患者最终复发，且伴随细胞因子释放综合征等严重不良事件。

纳米医学靶向的关键挑战

纳米医学在MM治疗中面临的主要障碍是开发对MM细胞具有高亲和力和局部微环境有效结合能力的纳米载体。与实体瘤不同，MM中纳米载体的研究和应用有限。虽然纳米颗粒可通过高血流分布、新生血管化和无基质屏障等因素被动靶向骨髓，但肿瘤间质压改变、纳米颗粒形状、大小和表面特性影响其分布和细胞内化。小于10 nm的纳米颗粒易被肾脏过滤，超过15 nm则可能因清除不完全导致毒性。因此，被动靶向仍是血液肿瘤的主要递送方式，开发主动靶向机制是关键挑战。

用于MM治疗的纳米治疗药物

脂质体

脂质体是最具临床认可度的药物递送系统，具有生物相容性、生物可降解性和非免疫原性。Doxil^?作为首个获批的化疗纳米药物，其循环时间是游离DOX的一百倍。聚乙二醇化脂质体DOX可降低心脏毒性，并与卡非佐米（Carfilzomib, CFZ）联合应用表现出协同抗肿瘤效应。靶向脂质体如P-选择素糖蛋白配体1（P-selectin Glycoprotein Ligand-1, PSGL-1）功能化脂质体共递送BTZ和ROCK抑制剂，能有效克服BMM诱导的耐药。此外，脂质体地塞米松和BTZ前药脂质体也显示出良好的治疗前景。

聚合物纳米颗粒

聚合物纳米系统通过两亲性聚合物自组装形成，包括聚合物纳米颗粒和胶束。聚合物胶束NK012由聚乙二醇-聚谷氨酸两亲性嵌段共聚物负载7-乙基-10-羟基喜树碱（7-ethyl-10-hydroxycamptothecin, SN-38）自组装而成，在MM模型中显著延缓溶骨性病变并延长小鼠生存期，与BTZ联合具有协同作用。pH响应型胶束利用表面电荷反转和活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）放大触发药物加速释放，为MM酸性微环境提供了潜在治疗策略。

无机纳米颗粒

无机纳米颗粒如氧化铁磁性材料修饰的BTZ和藤黄酸（Garcinic Acid, GA）组合增强了抗增殖和促凋亡作用。四氧化三铁（Fe₃O₄）纳米颗粒负载紫杉醇（Paclitaxel, PTX-NPs）显示出强效肿瘤抑制效果。二氧化钛（TiO₂）纳米颗粒经转铁蛋白（Transferrin, Tf）涂层并用⁸⁹Zr放射性标记，可靶向骨髓并产生ROS诱导细胞死亡。介孔二氧化硅纳米颗粒（Mesoporous Silica Nanoparticles, MSNs）表面修饰叶酸封装BTZ（FOL-MSN-BTZ）损害线粒体功能并增加ROS产生。氧化锌纳米颗粒（ZnO NPs）通过ROS和Caspase依赖的信号通路诱导MM细胞凋亡。

仿生纳米颗粒

仿生纳米颗粒基于细胞膜包被技术，继承源细胞的同源靶向、长循环和免疫逃逸等特性。红细胞膜伪装纳米复合物P-R@Ni₃P-BTZ结合光热疗法与化疗，主动靶向MM细胞并诱导凋亡。血小板膜包被的pH响应纳米颗粒（PM-NP）通过CD44靶向NCI-H929细胞，共递送BTZ和组织纤溶酶原激活剂（Tissue Plasminogen Activator, tPA）抑制肿瘤生长和血栓并发症。MM细胞膜包被的沸石咪唑酯骨架-8（Zeolitic Imidazolate Framework-8, ZIF-8）纳米颗粒（D/INPs@CM）利用BMH和同源靶向特性，在酸性微环境中爆发释放DOX和IR-780，实现光动力/光热/化疗联合治疗。树突状细胞衍生的外泌体平台DB Exo表面展示BCMA作为分子诱饵，结合可溶性APRIL并部分减弱BAFF，破坏NF-κB促存活信号。此外，基于造血干细胞来源纳米囊泡的骨髓靶向双特异性纳米系统（CSF@E-Hn）激活内源性自然杀伤（Natural Killer, NK）细胞用于MM治疗。新兴的mRNA纳米疫苗如Galsomes和BCMA-mRNA脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticles, LNPs）在临床前模型中显示出激活CD8⁺ T细胞和诱导特异性溶细胞反应的潜力。

纳米医学在MM治疗中的临床应用

纳米医学在MM中的应用快速发展，Doxil^?在复发/难治性MM中已显示优于传统药物的BMM靶向能力。聚乙二醇化DOX脂质体与BTZ和地塞米松的三联方案初步治疗MM效果优于单药，但长期随访未改善总生存。纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane^?）联合来那度胺和地塞米松的I期试验显示出78%的反应率和可接受的安全性。靶向CD38、BCMA和CD138的纳米颗粒表面修饰增强了肿瘤部位蓄积。CPX-351在老年高危急性髓系白血病中获肯定疗效。靶向BCMA/CD3的双特异性抗体teclistamab虽非纳米药物，但其设计为纳米医学的靶向策略提供了参考。然而，纳米载体材料可能引发毒性或炎症反应，严格的临床前和临床试验是确保安全性的必要条件。

结论与展望

本综述系统总结了用于MM治疗的纳米药物递送系统，涵盖脂质体、聚合物纳米颗粒、无机纳米颗粒和仿生纳米颗粒四大类。脂质体制剂临床转化最为成熟；仿生纳米颗粒利用BMH和细胞膜伪装展现出卓越的精准治疗潜力；mRNA纳米疫苗和纳米抗体CAR-T构建体等新兴策略正不断拓展MM纳米医学的前沿。尽管如此，纳米药物的长期骨骼蓄积可能带来持久副作用，未来需评估靶向制剂的长期效应，并加强临床医生与纳米技术研究人员之间的协作，以加速MM靶向纳米药物的临床转化。