阿特珠单抗联合贝伐珠单抗及铂类化疗治疗晚期复发卵巢癌的ATALANTE/ENGOT-ov29随机III期试验最终结果

《JCO Oncology Advances》：Final Results From the ATALANTE/ENGOT-ov29 Randomized Phase III Trial of Atezolizumab, Bevacizumab, and Platinum-Based Therapy for Late-Relapsing Recurrent Ovarian Cancer

　　

目的
先前报告的安慰剂对照双盲随机III期ATALANTE/ENGOT-ov29试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT02891824）结果显示，在标准贝伐珠单抗和铂类化疗基础上加用阿特珠单抗（atezolizumab）治疗晚期复发卵巢癌，意向治疗（ITT）人群（风险比[HR] 0.83 [95% CI, 0.69至0.99]；双侧P = 0.041）和PD-L1阳性人群（双重主要终点）的无进展生存期（PFS）改善未达到统计学显著性。研究人员在此报告最终分析，包括总生存期（OS）。
患者与方法
复发性上皮性卵巢癌患者，既往接受1或2线化疗，无铂间期（PFI）>6个月，按2:1随机分配至阿特珠单抗或安慰剂组，治疗长达24个月，联合贝伐珠单抗及研究者选择的6周期铂类化疗，并按PFI、PD-L1状态和化疗方案分层。OS为次要终点。
结果
在中位随访5年时，ITT人群中阿特珠单抗联合治疗组（n=410）的中位OS为35.8个月，标准治疗组（n=204）为30.6个月（HR, 0.83 [95% CI, 0.69至0.98]）；5年OS率分别为27%和17%。至第二次后续治疗时间（TSST）的结果一致支持阿特珠单抗。在PD-L1阳性人群中未观察到增强的治疗效应。
结论
在最终分析中，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗和铂类双药治疗观察到中位OS具有临床意义的5个月改善。

**论文解读：ATALANTE/ENGOT-ov29试验最终结果——阿特珠单抗联合贝伐珠单抗及铂类化疗改善晚期复发卵巢癌总生存期**

**研究背景与问题**
在多种肿瘤类型中，包括子宫内膜癌和宫颈癌，免疫检查点抑制剂已显著改变患者预后。然而，在复发性卵巢癌领域，多项III期试验未能证明在标准治疗基础上加用PD-L1抑制剂（如avelumab、atezolizumab）带来获益。既往ATALANTE/ENGOT-ov29试验的中期分析显示，在无铂间期（PFI）>6个月的晚期复发卵巢癌患者中，加用阿特珠单抗联合贝伐珠单抗和铂类化疗，其无进展生存期（PFS）在ITT人群和PD-L1阳性人群中均未达到预设的统计学显著性。但初步总生存期（OS）数据提示潜在获益信号。因此，研究人员开展最终分析，以明确成熟OS数据及长期疗效，探讨免疫治疗在复发卵巢癌中的真实价值。该研究旨在回答：在标准方案中加入阿特珠单抗能否为晚期复发患者带来生存获益？论文发表在《JCO Oncology Advances》。

**主要技术方法**
该研究为双盲、安慰剂对照的III期随机对照试验，研究队列来源于全球多中心，共纳入614例复发性非黏液性上皮性卵巢癌患者（首次或第二次复发，末次铂类治疗后>6个月）。关键方法包括：随机分组（2:1）至阿特珠单抗或安慰剂组，联合贝伐珠单抗及研究者选择的6周期铂类化疗（卡铂+吉西他滨、紫杉醇或聚乙二醇脂质体多柔比星），治疗持续至进展、毒性不可接受或达24个月；分层因素为PFI（6-12个月 vs >12个月）、PD-L1状态（阴性 vs 阳性/未知）及化疗方案；主要终点为研究者评估的PFS（ITT和PD-L1阳性人群），次要终点包括OS、至首次后续治疗或死亡时间（TFST）、至第二次后续治疗或死亡时间（TSST）及第二次进展或死亡时间（PFS2）；采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险回归模型分析，使用R软件（版本3.3）进行统计学处理。

**研究结果**
**患者基线特征**
2016年9月28日至2019年10月4日，614例患者随机分配：410例接受阿特珠单抗联合治疗，204例接受安慰剂。基线特征总体均衡，近三分之二患者接受卡铂-聚乙二醇脂质体多柔比星方案。

**总生存期（OS）**
最终分析数据截止日（2023年10月15日），中位随访60.1个月（95% CI, 55.9至62.2）。447例患者（73%）死亡。ITT人群中，OS的HR为0.83（95% CI, 0.69至0.98），Kaplan-Meier曲线随时间分离逐渐增大。中位OS：阿特珠单抗组35.8个月（95% CI, 32.9至41.0），安慰剂组30.6个月（95% CI, 27.8至33.2）；5年OS率分别为27% (95% CI, 23%至32%)和17% (95% CI, 12%至23%)。在PD-L1阳性人群中，OS的HR为0.84 (95% CI, 0.60至1.17)，中位OS分别为43.0个月和33.7个月。亚组分析显示，既往化疗线数和PFI对治疗效果有显著交互作用（交互P<0.05），获益更明显的亚组为PFI>12个月且仅接受过一线治疗的患者。

**后续治疗时间（TSST）和第二次进展时间（PFS2）**
506例患者（82%）接受了后续治疗。TFST在ITT人群中倾向于阿特珠单抗（HR 0.83；95% CI, 0.69至0.99；中位14.4个月 vs 12.4个月），但PD-L1阳性人群无差异。331例患者（54%）接受第二次后续治疗，两组间均衡。TSST在ITT人群中的HR为0.83 (95% CI, 0.69至0.99)，中位23.7个月 vs 21.0个月。PFS2结果相似，HR为0.81 (95% CI, 0.68至0.97)。PD-L1阳性人群中TSST无显著差异。

**更新无进展生存期（PFS）**
更新PFS结果与主要分析一致：ITT人群中PFS的HR为0.83 (95% CI, 0.69至0.98)；PD-L1阳性人群中PFS的HR为0.88 (95% CI, 0.65至1.18)。

**讨论与结论**
尽管主要终点未达到预设的统计学显著性，但长期随访维持了PFS效应和早期OS信号，并得到TSST和PFS2的支持。鉴于两个主要终点均未达显著性，所有次要终点分析均视为探索性，但中位OS改善5个月具有临床意义。亚组分析显示，疾病侵袭性较低、既往治疗较少的患者（PFI>12个月、仅一线治疗）获益更明显，这与ENGOT-OV41/GEICO 69-O/ANITA试验结果部分一致，但与AGO-OVAR 2.29和ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96试验的发现存在差异，可能涉及疾病背景、免疫药物（pembrolizumab vs atezolizumab）等因素。在ATALANTE中，PD-L1阳性（或PD-L1和CD8双阳性）肿瘤患者未显示增强疗效，这与铂耐药试验中的发现一致。研究还指出，OS作为主要终点可能更合理，但试验设计因早期信号而调整，将PD-L1阳性人群的PFS设为双主要终点，可能属于过度外推。

**研究结论**
在最终分析中，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗和铂类双药治疗观察到中位OS具有临床意义的5个月改善（35.8个月 vs 30.6个月，HR 0.83 [95% CI, 0.69至0.98]），5年OS率分别为27%和17%。尽管主要客观未达到，但延长随访和后续治疗数据揭示了免疫治疗的长期效应，同时也警示了基于不同治疗场景的弱信号调整试验设计的风险。