急性呼吸道感染住院婴儿呼吸暂停的生物标志物和风险因素

《Viruses》：Biomarkers and Risk Factors Associated with Apnea in Hospitalized Infants with Acute Respiratory Infection

　　

呼吸暂停是婴儿早期严重急性呼吸道感染（SARI）的一种潜在危及生命的并发症；然而，其决定因素尚不完全清楚。2011年至2013年间，研究人员在阿根廷布宜诺斯艾利斯进行了一项基于人群的横断面多中心研究。研究人员检查了基于人群的2376名因SARI住院的5个月以下婴儿队列中与呼吸暂停相关的流行病学、临床、病毒学和免疫学因素。使用分层多变量逻辑回归，研究人员确定了早产、剖宫产、既往新生儿重症监护病房（NICU）入院、年龄小于2个月和严重家庭拥挤是呼吸暂停的独立预测因素。RSV感染与呼吸暂停呈负相关，呼吸暂停婴儿呼吸道分泌物中的IL-5水平显著较低，表明该组存在性质不同的免疫反应。综上所述，这些发现表明婴儿早期SARI期间的呼吸暂停主要由生物学不成熟和不利环境条件驱动。

严重急性呼吸道感染（SARI）是婴儿早期发病和死亡的主要原因之一，呼吸暂停作为其潜在危及生命的并发症，尤其在出生后前三个月内，常与低氧血症、苍白、发绀、心动过缓及反应性降低相关。然而，决定哪些婴儿更易发生呼吸暂停的生物学、环境及病毒因素尚不完全清楚。既往研究虽已识别早产和低龄为风险因素，但其潜在机制仍不明确。因此，精确识别高风险婴儿并深入理解其病理生理机制，对于制定有效预防策略至关重要。本研究旨在系统分析住院婴儿中与呼吸暂停相关的流行病学、临床、病毒和免疫学因素，并进一步在RSV阳性婴儿中探索风险特征，以揭示生物学脆弱表型。该论文发表在《Viruses》上。

研究人员基于2011年至2013年间在阿根廷布宜诺斯艾利斯大都市区南部12个儿科中心开展的一项基于人群的横断面多中心研究，纳入2376名因SARI住院的5月以下婴儿。关键技术方法包括：采用实时聚合酶链反应（RT-PCR）从所有婴儿鼻抽吸物中检测呼吸道合胞病毒（RSV）、人鼻病毒（HRV）、流感病毒（Flu）和人类偏肺病毒（HMPV）；使用酶联免疫吸附试验（ELISA）测量呼吸道分泌物中促炎（IL-5、TNF-α、IFN-γ）和抗炎细胞因子（IL-9、IL-13）；统计分析采用分层多变量逻辑回归模型，按概念框架将变量分为社会人口学（第一层）、生物学（第二层）和临床/生物标志物（第三层）三个层次，逐步调整。

**3.1 与呼吸暂停相关的患者特征**
通过比较有和无呼吸暂停婴儿的流行病学、临床、病毒学及免疫学特征，研究发现呼吸暂停累积发生率为3.24%（77/2376）。RSV检测阳性率在呼吸暂停组中显著低于无呼吸暂停组，提示RSV感染与呼吸暂停呈负相关（OR 0.42, 95% CI 0.24–0.70）。相反，早产（49.3% vs. 13.2%）、剖宫产（49.1% vs. 30.1%）、既往NICU入院（40.3% vs. 12.3%）、宫内生长受限（IUGR）、先天性心脏病及神经系统疾病在呼吸暂停组中均显著更高。临床特征方面，呼吸暂停婴儿年龄更小（中位1.5个月），且更易发生PICU入院（61.0% vs. 16.2%）和院内死亡（9.5% vs. 1.1%）。免疫学分析显示，呼吸暂停婴儿呼吸道分泌物中IL-5水平显著低于无呼吸暂停者（中位1.39 pg/mL vs. 14.47 pg/mL），且较高IL-5与呼吸暂停风险降低相关（OR 0.23, 95% CI 0.12–0.44）。

**3.2 与呼吸暂停相关的因素的分层分析**
通过分层多变量逻辑回归，在调整社会人口学因素后，严重家庭拥挤（≥5人/房间）仍与呼吸暂停显著相关（OR 2.06, 95% CI 1.10–3.85）。在进一步纳入生物学变量后，早产（OR 3.47, 95% CI 1.68–7.16）、剖宫产（OR 2.00, 95% CI 1.06–3.75）和既往NICU入院（OR 2.79, 95% CI 1.36–5.73）成为独立预测因素。在第三层分析中（限于有生物标志物数据的93例婴儿），剖宫产（OR 8.36, 95% CI 1.91–36.51）、年龄<2个月（OR 5.62, 95% CI 1.54–20.51）和RSV感染负相关（OR 0.21, 95% CI 0.05–0.93）仍保持独立关联，且IL-5水平与呼吸暂停风险呈负相关（OR 0.84, 95% CI 0.73–0.96）。严重家庭拥挤、早产和NICU入院在此层未达统计学显著性，可能与样本量有限有关。

**3.3 与呼吸暂停相关的严重程度和关键结局**
在定义为死亡或需PICU入院的危重婴儿亚组（n=422）中，呼吸暂停发生率为11.1%（47/422）。与无呼吸暂停的危重婴儿相比，呼吸暂停组早产率更高（48.8% vs. 14.7%, OR 5.51），既往NICU入院更常见（36.2% vs. 12.3%, OR 4.03），而RSV感染率更低（37.5% vs. 67.0%, OR 0.29）。IL-5水平在呼吸暂停的危重婴儿中同样显著降低（中位1.79 pg/mL vs. 14.1 pg/mL, OR 0.81），进一步证实了低IL-5与呼吸暂停风险的关联。

讨论部分总结：本研究证实早产、剖宫产、既往NICU入院、年龄<2个月和严重家庭拥挤是呼吸暂停的独立预测因素，而RSV感染呈负相关，且呼吸道IL-5水平降低指向一种免疫不成熟表型。这些发现表明，婴儿早期SARI期间呼吸暂停的主要驱动因素是生物学不成熟和社会环境劣势，而非特定病原体。严重家庭拥挤的独立关联可能通过增加病原体暴露和伴随其他不良社会条件（如卫生设施缺乏、空气污染）来增加风险。剖宫产的风险可能源于缺乏分娩时激素和机械刺激，导致呼吸适应不良，而既往NICU入院反映了残余生物学脆弱性。RSV的负相关可能因研究人群全部为SARI住院婴儿，RSV阳性者多表现为毛细支气管炎，与发生呼吸暂停的婴儿在临床表现上存在差异。IL-5降低可能反映了一种更不成熟的免疫状态，与早产儿Th2反应能力受损一致。研究局限性包括呼吸暂停诊断基于主观观察而非多导睡眠图，生物标志物样本量小导致统计效力有限，以及部分呼吸暂停相关死亡可能在院外发生。结论翻译：总之，本研究确定了早产、剖宫产、既往NICU入院、年龄小于2个月和严重家庭拥挤是婴儿早期急性呼吸道疾病期间呼吸暂停的独立预测因子，同时证实RSV感染与呼吸暂停无特定关联。生物学不成熟和环境不利是主要驱动因素，通过不同于RSV相关气道疾病的机制起作用。呼吸暂停婴儿呼吸道分泌物中IL-5水平降低是新的发现，可能反映该群体更不成熟的免疫特征。需要进一步研究明确免疫机制并制定针对性预防策略。