综述：超越人类二元性别：解码跨性别健康中的激素-免疫可塑性

《Biology》：Beyond the Human Binary: Decoding Hormone-Immune Plasticity in Transgender Health

　　

基于性别和性别的免疫差异常被通过男-女生物学二元框架来解释，忽略了内分泌信号如何动态塑造免疫功能。性别确认激素疗法（GAHT）提供了一个独特的生理模型，用以将性类固醇的影响与染色体背景区分开来，并研究与生殖健康相关的免疫可塑性。这种激素导向框架提出，雌二醇和睾酮通过雄激素受体（AR）和雌激素受体（ERα/β）的基因组和非基因组信号，调节先天、适应性、代谢和黏膜免疫区室的免疫设定点：睾酮在浆细胞样树突状细胞中抑制I型干扰素反应并重塑单核细胞炎症谱，而雌二醇则促进巨噬细胞极化并增强T辅助1（Th1）反应。激素效应与细胞代谢紧密耦合：雄激素信号通过限制谷氨酰胺分解作为Th17细胞的“代谢刹车”，这一过程由表观遗传重塑强化，并反映在循环代谢组的变化中，将代谢组学定位为监测激素驱动免疫适应的敏感工具。此外，激素还重塑黏膜屏障和生殖微生物组。GAHT改变阴道和肠道微生物群落及其代谢，影响黏膜免疫、局部炎症和生殖道稳态，对生育能力保存、生殖道感染易感性和长期生殖器黏膜健康具有潜在影响。总体而言，这些证据强调人类免疫系统高度响应内分泌环境。本综述综合了连接内分泌轨迹、组织微环境、生殖生物学和健康社会决定因素的证据，旨在推进对免疫可塑性的理解，并为建立更包容的人类免疫多样性框架做出贡献。

**1. 引言**
研究人员首先生理上，雌性和雄性在感染性疾病、疫苗反应和自身免疫状况中持续存在显著差异，影响疾病发生率和临床结局。这些差异常被描述为性别相关效应，但该领域仍依赖于简化的男女二元比较，隐含地将每一类别视为生物学同质且自解释的。免疫反应受多种生物学和社会决定因素的复杂相互作用影响，包括性染色体、内分泌环境、终生环境暴露、医疗可及性、污名化、慢性压力等结构因素。将这种复杂性简化为生物学性别可能导致过度确定性的免疫变异解释，并掩盖驱动个体免疫功能差异的多因素机制。此外，混淆"sex"（生物学性别）和"gender"（社会性别）的概念会进一步模糊生物学和社会文化决定因素，忽视跨性别和性别多样个体的生活经验。聚焦跨性别健康不仅是免疫学的边缘补充，更是科学必要性和伦理要求。跨性别个体因污名化、歧视和结构性不平等承受不成比例的不良健康结局，包括预防性医疗减少和慢性心理社会压力，这些因素通过持续的神经内分泌和炎症通路塑造免疫功能。同时，性别确认激素疗法（GAHT）对许多跨性别个体是医疗必需干预，除缓解性别烦躁和改善心理福祉外，还提供了研究持续内分泌变化如何影响人类免疫功能的独特机会。从人类研究视角，GAHT提供了一个独特的生理模型，因其在同个体内诱导循环性类固醇浓度的持续变化，允许在相对稳定的染色体背景下检查激素暴露效应。然而，关于因果机制的研究结论仍有限，当前证据主要来自纵向和观察性研究而非干预性设计。跨性别男性接受睾酮的纵向系统研究揭示了先天和抗病毒免疫程序的协调重塑，表现为I型干扰素（IFN-I）反应减弱伴随单核细胞炎症活性增强，包括TNF、IL-6和IL-15产生增加、NFκB调节通路激活以及自然杀伤（NK）细胞中IFN-γ反应升高。更聚焦的研究发现浆细胞样树突状细胞（pDCs）对雄激素暴露特别敏感。人类纵向研究一致表明，睾酮降低TLR7/8诱导的I型干扰素产生及下游干扰素刺激基因表达，效应量因人而异。在血管-免疫界面，睾酮还与白细胞-内皮相互作用增加、粘附分子表达增强及炎症介质（IL-6、TNF-α）升高相关，这可能对GAHT期间长期心血管代谢风险评估有影响。来自跨性别女性的证据进一步表明，免疫重塑具有高度组织特异性，不能仅从外周血推断。在HIV传播关键黏膜部位，阴茎倒置阴道成形术后的新阴道组织表现出更具炎症的微环境，包括免疫激活增加、炎症相关微生物组谱及CCR5表达CD4+靶细胞频率升高。肠道黏膜中也报道了类似表观遗传学变化，支持局部免疫重塑可能影响感染生物学易感性。关键的是，这些生物学观察必须与行为和结构健康决定因素（包括污名化、医疗可及性和社会脆弱性）共同解释。证据还应考虑方法学局限性：大多数人类数据来自相对较小的观察性或纵向队列，而许多激素依赖性免疫调节的机制见解来自动物模型或体外研究，因此将机制发现直接外推至接受GAHT的个体需谨慎。此外，青少年和年轻人仍代表性不足，尽管他们经历动态的内分泌和免疫成熟。本综述采用激素导向框架，将性类固醇视为免疫功能的动态调节因子而非固定免疫基线的静态修饰物。推进跨性别免疫学需要免疫学、内分泌学、临床医学和社会科学的跨学科方法。

**2. 免疫细胞中的性激素信号：超越经典内分泌学**
性激素（主要是雌激素和睾酮）发挥深远的免疫调节效应，在接收GAHT的跨性别个体中尤其相关。外源性激素给药建立的内分泌环境能够重塑免疫细胞发育、分布和功能。性别与免疫（GIM）研究通过表征年轻跨性别个体接受GAHT后的免疫细胞组成，并与年龄匹配的未治疗对照组比较，是解决这一知识空白的最早努力之一。该研究招募了100名参与者，包括47名跨性别个体（跨性别男性接受睾酮，跨性别女性接受雌激素，GAHT至少6个月）和53名对照。采用18色流式细胞术面板进行免疫表型分析，部分样本（n=36）进一步用37参数质谱流式（CyTOF）表征，并将免疫细胞频率与循环雌二醇和睾酮浓度关联。在分子水平，性类固醇通过免疫细胞内的直接受体介导信号发挥调节作用，主要由雄激素受体（AR）和经典雌激素受体（ERα和ERβ）介导，连同膜相关受体池介导快速非经典信号。受体表达在白细胞亚群中差异显著，赋予细胞类型特异性激素敏感性，并导致在不同组织和炎症环境中观察到的异质性免疫反应。

**2.1 雄激素受体表达**
AR信号已成为先天免疫稳态的核心调节因子。跨性别男性接受睾酮的纵向人类研究展示了IFN-I通路协调减弱伴随TNF/NF-κB相关炎症程序增强，与循环免疫细胞中活跃的AR信号一致。受体谱分析进一步表明，AR表达在pDCs和单核细胞中最高，而常规T和B淋巴细胞基础AR表达显著较低，提示跨细胞谱系的雄激素反应性分层模式。

**2.2 雌激素受体表达**
雌激素受体在免疫系统中广泛表达，但亚型分布和相对丰度存在显著变异。ERα和ERβ均在中性粒细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞和淋巴细胞中检测到。功能性和机制性研究（主要在鼠模型和体外免疫细胞系统）表明，雌激素信号高度依赖环境和细胞类型，而非统一免疫抑制或免疫刺激。例如，雌激素增强活化脾细胞分泌MCP-1、MCP-5、eotaxin和SDF-1，而对RANTES、TARC和KC影响甚微，强调受体和基因特异性转录调控。这种功能选择性可能由免疫细胞亚群中ERα和ERβ的异质性分布以及转录辅因子可用性差异解释。

**3. 激素反应性的细胞类型特异性**
尽管在定义免疫细胞中激素依赖性信号通路方面取得显著进展，但现有证据强度因实验系统而异。跨性别个体接受GAHT的纵向研究记录了协调免疫重塑，而大多数机制见解来自实验动物模型和体外系统。因此，以下讨论的机制应被视为生物学上合理的框架，而非GAHT期间因果免疫变化的确定性证据。

**3.1 T淋巴细胞**
尽管T淋巴细胞中AR表达相对较低，雄激素暴露可显著重塑T细胞功能。在跨性别男性中，睾酮治疗与抑制性受体（包括TIGIT）表达增加以及IFN-γ和TNF相关转录程序富集相关，提示间接或可能低水平直接的雄激素调节T细胞分化和耗竭通路。免疫谱分析研究还报告了GAHT后初始T细胞和CD4+调节性T（Treg）细胞比例增加，Treg丰度与循环睾酮浓度正相关，支持雄激素促进外周免疫耐受的作用。

**3.2 巨噬细胞**
巨噬细胞是激素反应性最强的免疫细胞群体之一。来自体外极化系统和实验动物模型的证据表明，雌二醇抑制促炎基因表达和IL-1β产生，同时促进抗炎标志物和增强迁移能力，与抗动脉粥样硬化表型一致。睾酮同样减少IL-1β分泌并促进抗炎转录程序，但其效应更异质性且高度依赖环境，可能反映与巨噬细胞极化状态、组织微环境和炎症小体激活的相互作用。

**3.3 树突状细胞和浆细胞样树突状细胞**
pDCs因其强大的TLR7介导的IFN-I产生而表现出先天免疫中最显著的性别差异之一。在跨性别男性中，睾酮给药逐步降低TLR7/8刺激后的IFN-α/β分泌，并减弱外周血单个核细胞中干扰素刺激基因表达。互补免疫谱分析还报告了GAHT相关的树突状细胞和单核细胞亚群变化，其中一些变化与循环睾酮的相关性强于雌二醇，即使跨性别女性中也是如此，提示内源性睾酮抑制可能对女性化激素治疗期间的免疫重塑有显著贡献。

**4. 基因组与非基因组激素信号**
免疫细胞中的性激素信号通过两种互补且部分重叠的机制发生：核受体介导的经典基因组调控和质膜启动的快速非基因组信号。在经典基因组通路中，配体结合的AR或ERα/ERβ转位至细胞核，调节编码细胞因子、趋化因子、受体和其他免疫调节蛋白的基因转录。这一机制是雌激素依赖性诱导淋巴细胞中趋化因子网络、睾酮介导的B细胞激活因子（BAFF）产生抑制和脾脏B细胞存活（通过神经-基质回路）以及巨噬细胞中炎症基因表达和IL-1β产生抑制的基础。同时，性激素通过膜相关受体池（包括膜定位ER亚型和G蛋白偶联雌激素受体1（GPER））激活快速信号通路。这些非基因组通路独立于从头基因转录，调节细胞内钙流、MAPK和PI3K/Akt信号以及细胞代谢。体外研究表明，雌二醇通过经典ER而非GPER诱导MAPK磷酸酶MKP-2并限制ERK磷酸化，抑制fMLP诱导的中性粒细胞迁移和超氧化物产生。相反，雌激素通过GPER依赖性上调肽基精氨酸脱亚氨酶4（PAD4）促进NOX非依赖性中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成。膜起始雌激素信号在非免疫细胞中也有广泛表征，如子宫内膜癌细胞中膜不可渗透雌二醇（E2-BSA）快速诱导钙内流和ERK1/2磷酸化而不激活BCL2等存活基因的转录。总体而言，基因组信号主要协调控制细胞因子产生和免疫细胞分化的长期转录程序，而非基因组信号则实现细胞内信号、代谢和即时炎症反应的快速调节。

**5. 内分泌对CD4+ T细胞分化的塑造**
当前跨性别健康激素免疫调节文献的一个主要局限是对CD4+而非CD8+ T淋巴细胞的过度侧重，这反映了现有证据基础而非对CD8+免疫的故意排除。CD4+ T细胞因其在适应性免疫中的核心调节作用及分化成功能不同亚群（包括Th1、Th2、Th17和Tregs）的能力而被广泛研究。此外，涉及跨性别个体的免疫研究多源于HIV相关研究，其中CD4+ T细胞是主要病毒靶点，因此被详细纵向监测。相比之下，GAHT对CD8+ T细胞的影响特征尚不明确。现有研究表明，跨性别男性中睾酮治疗与CD161+效应记忆CD8+ T细胞减少相关，而雌二醇可能促进类似顺性别女性的活化谱，但关于CD8+ T细胞衰老、耗竭和长期功能性的知识空白仍巨大。性激素深刻影响CD4+ T细胞分化，通过调节炎症性Th1/Th17细胞与免疫抑制性Tregs之间的平衡，从而影响免疫介导疾病的性别差异。睾酮和AR信号持续限制炎症性CD4+ T细胞极化。人类体外研究显示，睾酮抑制活化CD4+ T细胞的TNF和IFN-γ产生，而跨性别男性接受GAHT的纵向研究显示Th1和Th17分化减少伴随Treg频率增加。来自小鼠模型的机制证据表明，T细胞特异性AR敲除小鼠表现出增强的CD4+ T细胞增殖以及优先向Th1和Th17表型分化，导致极化条件下IL-17A、IL-22和IFN-γ产生增加，表明雄激素信号作为内在调节因子限制炎症性CD4+ T细胞分化。相反，雌二醇在生理暴露条件下促进Th1分化。连续低剂量17β-雌二醇（E2）给药于去卵巢小鼠显著增加抗原特异性CD4+ T细胞扩增，同时选择性富集IFN-γ产生细胞而不影响Th2分化，这一反应在不同佐剂系统中均维持，并伴随Th1相关标志物（包括IL-18R）表达增加。在克隆水平，E2还扩增表达公共TCR β链CDR3基序的抗原特异性CD4+ T细胞群体，表明雌二醇优先扩增现有Th1反应而非扩大抗原特异性。总体而言，这些发现支持一个模型：睾酮通过限制Th1/Th17分化和促进Treg发育来促进免疫耐受，而雌二醇在生理条件下增强Th1启动和效应器扩增。除调节细胞因子产生和T细胞亚群分布外，性激素还通过协调的代谢和表观遗传编程印记CD4+ T细胞命运。在气道炎症实验模型中，AR信号通过下调谷氨酰胺转运体ASCT2（Slc1a5）和SNAT1（Slc38a1）减少谷氨酰胺摄取和谷氨酰胺分解，从而限制线粒体呼吸和IL-17A产生，抑制Th17介导的病理。这些代谢变化伴随与谷氨酰胺代谢和线粒体功能相关区域中抑制性组蛋白标记H3K27me3的沉积增加，支持雄激素信号通过KDM6依赖性染色质重塑建立持久表观遗传程序限制炎症性T细胞分化的机制。雌二醇的效应同样显示明显的受体特异性：Th1反应的增强需要ERα而非ERβ，骨髓嵌合体实验表明造血细胞中ERα表达对雌激素介导的抗原特异性CD4+ T细胞扩增至关重要。雌激素还可通过髓系细胞间接影响适应性免疫：在人类PBMC培养中，雌二醇增强自发IgG和IgM产生而不影响淋巴细胞增殖或存活，IL-10中和部分抑制该效应，而雌二醇优先增强单核细胞而非T或B淋巴细胞产生IL-10，表明雌激素依赖性髓系细胞转录重编程间接贡献于下游体液免疫反应。

**6. 免疫代谢作为性别特异性免疫的核心节点**
**6.1 雄激素对T细胞代谢的调节**
免疫代谢已成为性激素塑造免疫细胞功能并贡献于性别特异性炎症结局的核心机制。在CD4+ T细胞亚群中，Th17细胞提供了内分泌调节细胞代谢的最清晰例子之一，AR信号通过限制谷氨酰胺分解和线粒体生物能量学抑制Th17介导的炎症。来自人类样本的证据（得到实验小鼠模型机制研究的支持）表明，雄性来源的Th17细胞相比雌性表现出更低的谷氨酰胺分解活性。实验研究进一步证明，AR信号抑制谷氨酰胺利用和线粒体呼吸，降低维持IL-17A产生和炎症效应功能所需的代谢能力。在过敏原诱导的气道炎症模型中，女性Th17驱动的病理比男性更依赖谷氨酰胺代谢，揭示了在谷氨酰胺分解通路破坏后显现的性别激素依赖性代谢脆弱性。尽管这些机制尚未在接收GAHT的跨性别个体中直接证实，但它们提供了一个生物学上合理的框架，通过该框架睾酮治疗可通过重编程T细胞代谢降低炎症潜能。减少的谷氨酰胺摄取和分解限制碳流向三羧酸（TCA）循环和谷胱甘肽生物合成，损害线粒体生物能量学和氧化还原缓冲，同时有利于限制Th17分化和效应功能的调节程序。

**6.2 代谢重编程与免疫可塑性**
激素依赖性免疫可塑性紧密联系于营养可用性和细胞内代谢通路利用的调节。在Th17细胞中，AR信号通过下调转运体ASCT2（SLC1A5）和SNAT1（SLC38A1）减少谷氨酰胺摄取，从而限制谷氨酰胺分解的底物可用性并约束线粒体氧化代谢。由于谷氨酰胺来源的碳同时为TCA循环和谷胱甘肽依赖性抗氧化防御提供燃料，这些转运体的调节代表控制炎症细胞命运的上游代谢检查点。代谢组学研究进一步表明，谷氨酰胺分解的抑制促进了替代代谢通路的代偿性参与，包括精氨酸和丝氨酸代谢，支持多胺合成和一碳代谢。这些适应性反应似乎通过表观遗传重塑（包括线粒体功能和细胞代谢相关基因中抑制性组蛋白标记H3K27me3沉积增加）而稳定化，表明激素调节超越瞬时代谢适应，建立更持久的转录程序塑造免疫细胞身份和功能。

**7. 性激素作为先天免疫细胞可塑性和功能的门控者**
**7.1 激素驱动的巨噬细胞极化**
性激素通过雄激素和雌激素受体及其下游信号通路调节巨噬细胞极化。雌二醇对巨噬细胞功能的影响高度浓度依赖性：在生理浓度（约0.1 nM）下，雌二醇通过ERα信号增强TLR4介导的炎症反应，促进IL-6、IL-1β和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达，同时抑制PI3K/Akt信号，有利于经典M1极化。相反，妊娠和晚期发情周期特征性的超生理浓度雌二醇抑制TNF-α和IL-6产生，促进替代性M2极化，支持组织修复和炎症消退。除调节炎症基因表达外，雌激素信号还通过DNA甲基化和组蛋白修饰重塑巨噬细胞染色质，建立影响长期巨噬细胞可塑性的激素依赖性转录程序。ERα依赖性替代激活促进皮肤伤口愈合和协调组织再生。最近研究进一步细化该模型，表明雌二醇-ERα信号直接调节控制抗炎基因的增强子染色质可及性，ERα促进组蛋白乙酰转移酶招募，创造允许性染色质景观促进促消退介质表达，这些表观遗传变化与线粒体适应性紧密相关，因ERα激活保留氧化代谢并防止慢性炎症环境中典型的代谢功能障碍。睾酮施加互补调节效应，通常限制巨噬细胞炎症激活。除抑制5-脂氧合酶依赖性白三烯合成外，AR信号下调TLR4表面表达，从而降低巨噬细胞对脂多糖（LPS）和其他危险相关分子模式的反应性，导致TNF-α产生减少并促进向抗炎M2表型极化，同时限制过度炎症性组织损伤。GAHT的纵向研究为这些机制可能在人类中运行提供证据。多组学分析显示，跨性别男性中睾酮给药逐步校准单核细胞来源的巨噬细胞反应，将其转录和表观遗传谱转向类似顺性别男性的模式。

**7.2 浆细胞样树突状细胞与I型干扰素偏倚**
pDCs是通过内体TLR7和TLR9信号通路在抗病毒免疫反应中产生IFN-I的主要细胞。在先天免疫细胞中，pDCs表现出最显著的性别特异性免疫调节之一，雌激素通常增强而雄激素抑制IFN-I产生。ERα通过调节控制干扰素产生的转录和表观遗传程序在这一性别二态反应中发挥核心作用。除直接激活IFNA和IFNB转录外，配体结合的ERα招募染色质重塑复合物至干扰素相关调控区域，增加组蛋白乙酰化并促进开放染色质构象，便于快速转录反应。纵向GAHT研究展示了该调控网络的动态性质：跨性别男性中睾酮给药逐步降低TLR7/8刺激后的IFN-α产生，表明激素暴露可随时间重塑抗病毒免疫反应。互补多组学分析进一步证明，睾酮治疗诱导先天免疫细胞内的协调转录和表观遗传重塑，逐渐将染色质组织转向顺性别男性特征性谱。相反，AR信号通过招募转录共抑制因子至TLR7和IRF7相关调控区域抑制抗病毒反应，从而限制NF-κB和IRF7信号通路激活，导致IFN-I产生减少，这与流感、COVID-19等感染中更高的病毒载量和更差的临床结局相关。从进化视角，这种性别二态调节代表经典生物学权衡：女性及接受女性化GAHT个体中增强的IFN-I反应性可能改善抗病毒免疫，但同时增加干扰素介导的自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）易感性。

**8. 激素控制下的黏膜免疫**
**8.1 生殖道和肠道黏膜作为激素敏感免疫生态位**
胃肠道和泌尿生殖道构成高度特化的免疫环境，其中上皮屏障完整性、先天感知和适应性免疫反应持续受内分泌信号塑造。越来越多的证据将性激素确定为这些激素敏感环境的关键调节因子，直接影响黏膜对HIV-1等病毒病原体的易感性，并调节慢性炎症状态的轨迹。最佳表征的机制之一涉及活化CD4+CCR5+ T细胞（HIV-1感染的主要靶细胞）的调节。实验和观察证据表明，雌激素通常通过降低CCR5表达和限制炎症趋化因子（包括CCL2和CCL5）产生来减少黏膜易感性。相反，孕酮生理波动或外源性孕激素暴露可能暂时增加宫颈阴道黏膜中活化CCR5+ T细胞和浆细胞样树突状细胞的丰度，可能创造病毒感染易感性增加期。除白细胞组成外，性激素还影响上皮屏障功能。实验研究表明，雌激素调节紧密连接蛋白（包括claudin-1和occludin）表达，从而减少细胞旁通透性并贡献于屏障完整性。GAHT期间是否发生类似机制尚不完全明确。初步证据表明，女性化GAHT与肠道微生物组成改变和全身炎症标志物减少相关，这些变化可能间接支持黏膜屏障功能。相反，睾酮治疗与外周血调节性T细胞频率增加和Th1/Th17极化减少相关，但新兴临床观察表明雄激素暴露可能在胃肠道内施加组织特异性效应，一些研究提示接受男性化GAHT的易感个体中炎症性肠病发作频率增加，尽管因果关系尚不确定。性激素还通过调节模式识别受体（PRR）信号调节黏膜免疫。雌激素影响Toll样受体（TLR），特别是TLR3和TLR7/8的表达和活性，增强上皮细胞和pDCs中干扰素调节因子激活和I型干扰素产生。虽然这些反应增强抗病毒免疫，但长期或超生理雌激素暴露可能促进过度炎症小体激活（包括NLRP3依赖性通路），在特定病理条件下可能放大慢性黏膜炎症。相反，雄激素通常通过诱导TLR信号负调节因子（包括细胞因子信号抑制因子1（SOCS1）和双特异性磷酸酶1（DUSP1））减弱PRR介导的炎症反应，从而减少NF-κB激活和下游TNF-α、IL-6产生。尽管这种抗炎活性可能促进对共生微生物的耐受，但过度的先天反应抑制理论上可能损害慢性炎症性疾病（如炎症性肠病）中的上皮修复。孕酮也被认为通过调节NOD样受体信号限制过度炎症小体激活，有助于妊娠期间免疫耐受维持。

**8.2 内分泌-微生物组-免疫轴**
激素敏感黏膜生态位的结构和细胞组织与性固醇和共生微生物组之间的双向对话紧密相连，这一现象称为“微性别组”（microgenderome）。雌激素组（estrobolome）协调这一相互作用，作为代谢变阻器，其中细菌β-葡萄糖醛酸酶去结合雌激素代谢物以校准系统固醇生物利用度。纵向微生物组研究表明，微生物组成随生理激素状态变化。在顺性别女性中，月经周期波动与微生物多样性和分类丰度变化相关，包括雌激素主导阶段乳酸杆菌属和几种产丁酸厚壁菌门代表增加。实验证据进一步表明，普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）——一种主要产丁酸共生菌——可能响应雌激素信号增加丁酸产生，尽管潜在分子机制仍在研究中。初步纵向研究表明，女性化GAHT与微生物多样性增加和与短链脂肪酸产生相关的分类群富集相关，包括阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）——一种与上皮屏障完整性和代谢稳态维持有关的物种。相反，男性化GAHT与微生物群落变化相关，包括瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）丰度增加和A. muciniphila代表减少。微生物组成变化可能进而影响黏膜免疫。屏障支持细菌减少与肠道通透性增加和循环脂多糖结合蛋白（LBP）升高相关，LBP是微生物易位的替代标志物。增强的微生物产物暴露可能随后促进Th17分化和慢性低度炎症。实验模型还表明，性激素可能在代谢或昼夜节律应激期间维持肠道结构和微生物代谢产物产生，尽管仍需人类纵向研究确认。

**9. 待解决问题**
**9.1 当前证据的局限性**
尽管研究GAHT免疫效应的文献不断增长，但需承认几项重要局限性。首先，已发表研究在激素制剂、剂量、给药途径、治疗持续时间以及雄激素抑制疗法的同时使用方面存在显著异质性，这使队列间直接比较复杂化并限制当前发现的可推广性。此外，仅治疗类别并不能准确反映内分泌暴露，因为循环雌二醇和睾酮浓度因个体间药代动力学、激素代谢、治疗依从性和个体生理差异而显著变异。因此，未来研究应详细报告GAHT方案，并将测量激素浓度作为连续变量纳入，而非仅依赖分类治疗组。第二项局限性是评估GAHT启动前后免疫变化的预期纵向研究数量相对较少。尽管最近的高维免疫谱分析研究提供令人信服的证据表明GAHT重塑先天、适应性和黏膜免疫区室，但大多数可用人类研究仍为观察性，涉及相对较小且异质的队列，因果关系尚未稳固建立。最后，将GAHT与特定人类免疫结局直接联系的机制证据仍有限，许多通路（包括T细胞代谢重编程、巨噬细胞极化、I型干扰素调节、黏膜免疫和微生物组-免疫相互作用）已在体外系统中阐明，其相关性需通过整合标准化激素监测与纵向免疫谱分析、代谢组学、表观基因组学、微生物组表征和临床有意义结局的前瞻性人类研究确认。

**9.2 突出的研究问题**
一个主要未解决问题是激素诱导免疫重塑的持久性。目前尚不清楚青春期或GAHT后观察到的免疫和微生物变化是否完全可逆，抑或产生持久表观遗传程序在内分泌条件改变后持续存在。新兴证据表明，长期性固醇暴露可能诱导稳定表观遗传修饰，包括造血干细胞中H3K4me3富集，可能影响其子代功能特性，即使激素暴露停止后。实验研究表明，尽管激素撤除后免疫细胞表型可能恢复基线，但转录启动可持续存在，提示一种激素诱导的先天免疫记忆形式。另一重要挑战是区分性别的生物学效应与性别相关社会和环境因素的影响。未来研究应明确区分生物学变量（包括染色体补体、性腺功能和循环激素浓度）与性别相关决定因素（如心理社会压力、医疗可及性、生活方式和环境暴露），所有这些独立影响免疫功能。将性别视为可互换变量可能掩盖观察到的免疫差异背后的机制，并导致不一致或误导性结论。例如，慢性心理社会压力激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴并增加全身糖皮质激素浓度，通过NF-κB反式抑制和其他免疫调节通路深刻影响白细胞功能，可能放大或掩盖性固醇的免疫效应。最终，迈向精准免疫学需要整合性、高维方法，将内分泌暴露视为连续生物学变量，同时纳入性别相关环境决定因素，并识别激素暴露的可靠生物标志物，确定不同GAHT方案如何影响免疫重塑，以及哪些免疫变化是短暂的、适应性的或在长期激素治疗中持续存在。

**10. 结论与未来展望**
当前证据支持性固醇是免疫可塑性的主要调节因子，通过整合内分泌信号网络影响先天、适应性、代谢和黏膜免疫区室。人类研究，特别是近期接收GAHT个体的纵向研究，证明激素环境变化伴随免疫细胞组成、干扰素反应、炎症通路和组织特异性免疫表型的协调重塑。结合互补机制证据，这些发现支持免疫功能由内分泌信号动态塑造而非仅由染色体背景决定的观点。同时，本综述讨论的几个概念应被视为新兴而非确定。越来越多的证据表明性激素调节免疫代谢、表观遗传重塑和宿主-微生物组相互作用，从而贡献于长期免疫适应，但这些过程的机制理解仍主要来自实验动物模型和体外系统，在接收GAHT个体的纵向队列中直接验证有限。因此，几个关键问题仍未解决：激素诱导的免疫重塑是否产生持久表观遗传记忆？代谢组和微生物组特征能否作为内分泌驱动免疫适应的可靠生物标志物？这些分子变化最终如何影响感染、自身免疫、癌症和心血管疾病易感性？同样，免疫重塑随GAHT制剂、激素浓度、治疗持续时间和治疗启动年龄的变化程度尚未系统建立。解决这些问题需要精心设计的前瞻性纵向研究，整合GAHT方案标准化文档、连续激素测量、高维免疫表型分析、多组学技术和临床相关结局。总体而言，现有证据支持一个范式：免疫系统最好被理解为高度可塑、内分泌反应性网络，持续适应主导激素环境。通过这种激素导向框架看待免疫不仅推进对跨性别健康的理解，还提供对性别相关免疫多样性生物学基础的更广泛见解，最终整合内分泌学、免疫学、代谢学和系统生物学可能为不同人类群体中免疫介导疾病的预防和治疗铺平向更精准和个性化方法发展的道路。