《Biology》：Sex-Dependent Brain Plasticity in Neurological Disease: From Biological Variability to Adaptive, Compensatory, and Maladaptive Trajectories
大脑可塑性常被描述为神经系统在发育、经验、损伤、疾病或治疗中发生变化的能力。这个定义很有用，但它可能掩盖两个临床重要点：可塑性受到生物学约束，且变化并不总是有益的。本叙述性综述将性别依赖性大脑可塑性视为一个情境敏感过程，而非简单的男女对比。研究人员区分了可塑性的四种操作结果：(i) 修复性可塑性，恢复结构或功能；(ii) 代偿性可塑性，通过替代或更高成本的策略维持表现；(iii) 不足性可塑性，重组太弱或不稳定而无法维持功能；(iv) 适应不良性可塑性，可塑性变化加剧功能障碍、疼痛、兴奋性、僵硬或衰退。研究人员还定义了适应性储备（adaptive reserve），即神经、胶质、血管、免疫、代谢、内分泌和基因调控系统在应激下支持有用重组的综合能力。本综述评估了内分泌、突触、神经免疫、线粒体、血管、应激相关和表观遗传机制，指出性别依赖性效应的证据在哪些地方相对较强，哪些地方仍然间接、不一致或依赖于情境。疾病例子包括自闭症谱系障碍（ASD）、注意缺陷/多动障碍（ADHD）、癫痫、智力障碍、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、亨廷顿病（HD）、创伤性和缺血性损伤、多发性硬化症（MS）、慢性疼痛、衰老以及全身性代谢或炎症性疾病。在整个过程中，生物性别与性别相关的社会、诊断和医疗保健决定因素被区分开来。研究人员得出结论，治疗策略不应简单地旨在增强可塑性，而应通过将干预、时机、剂量、生物学准备状态和监测与患者的适应性状态相匹配来引导可塑性。
论文主体部分总结如下：
**1. Introduction: Brain Plasticity as a Sex-Dependent Biological Process**
引言部分强调，将性别作为生物学变量纳入研究已成为现代生物医学的核心要求，尤其是临床前神经科学领域，单性别设计可能掩盖影响后续转化的机制。同时，性别与性别平等研究（SAGER）建议指出，应明确报告和解释性别与性别，二者不可互换使用。在可塑性研究中，实验动物、细胞模型和人类患者携带的染色体、激素、社会、行为及医疗保健影响各不相同。本综述中，“性别”主要指染色体、性腺组织、激素环境、生殖阶段及性别相关的生理调节等生物学变量；“性别相关因素”则指社会角色、身份、行为、期望、暴露、诊断路径及医疗可及性。大脑可塑性通常被描述为神经系统变化的能力，但该定义不完整，因为可塑性反应可支持发育、学习、修复和康复，也可能稳定低效的代偿、放大疼痛、维持异常兴奋性，或在组织环境不再允许时失败。因此，关键问题不仅是可塑性是否增强或减弱，而是它是否被导向有用且可持续的功能状态。性别可塑造这一过程，但不会将大脑分为两个刚性类别。性别相关的生物学可能影响突触兴奋性、树突重塑、神经营养信号、小胶质细胞和星形胶质细胞反应、线粒体功能、血管支持、表观遗传调控及应激轴反应性。这些机制并非孤立模块运作，同一突触变化在炎症受控、能量充足、血管支持稳定的组织中与在慢性应激、代谢不足或进行性神经退行性变中的后果不同。因此，该框架将性别依赖性可塑性视为轨迹：可塑性有阈值（刺激需达到允许性生物学状态才会开始变化）、方向（招募的回路可能支持恢复或加剧功能障碍）、成本（重组需要能量、血管支持、睡眠和免疫调节）、持续性（短暂变化需稳定才能具有临床意义），并可失败（产生不足性或适应不良性结果）。应激调节也属于此架构，因为下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴反应因性别而异，并影响可塑性、炎症和代谢负荷。本综述旨在超越纯理论讨论，定义分类标准，明确证据强弱，包含对立和中性发现，讨论详细疾病实例，并将“引导可塑性”转化为康复、神经调控、药物治疗和研究设计的实际意义。
**1.1. Literature Search and Review Strategy**
本综述为叙述性、机制导向性综述，而非系统综述或荟萃分析。文献检索在PubMed、Scopus和Google Scholar中进行，主要检索期为2010年1月至2026年2月，早期基础论文被保留因其建立了仍属核心的概念。检索词组合包括“大脑可塑性”、“神经可塑性”、“性别差异”、“生物学性别”、“性别作为生物学变量”、“性别相关因素”、“突触可塑性”、“BDNF”、“小胶质细胞”、“神经炎症”、“线粒体”、“血管功能”、“表观遗传学”、“应激轴”、“适应性储备”、“康复”、“卒中”、“创伤性脑损伤”、“阿尔茨海默病”、“帕金森病”、“肌萎缩侧索硬化症”、“亨廷顿病”、“自闭症谱系障碍”、“ADHD”、“癫痫”、“智力障碍”、“多发性硬化症”、“慢性疼痛”和“衰老”。文章纳入标准至少满足以下之一：直接检查与大脑可塑性相关的性别依赖性生物学机制；提供可塑性相关适应、代偿、失败或适应不良的临床或临床前证据；涉及性别/性别报告或研究设计标准；提供解释疾病相关可塑性所需的机制背景。综述用于构建广泛领域，而原始实验或临床研究在提供更具体证据时优先。当性别仅被描述性提及、结果与可塑性或适应性重组无关、或方法学细节不足以解释性别/性别效应时，排除详细讨论。由于是叙述性综述，未进行正式偏倚风险评分或汇总定量分析，而是定性评估证据，并根据性别依赖性效应在模型、脑区、疾病阶段和结果水平上的支持程度将其分为相对强、中等、间接或不一致。这种明确的证据评估对于避免将概念联系呈现为已证实的因果路径至关重要。
**1.2. Operational Definitions: Plasticity Classes and Adaptive Reserve**
一个核心点涉及术语。适应性、代偿性、不足性和适应不良性可塑性不应仅作为宽泛标签使用。这些术语可通过适用于实验和临床数据的标准来定义。分类并非旨在创建刚性类别；同一过程在疾病阶段、时间和结果水平上可能改变意义。然而，操作性标准是有用的，因为它们迫使读者询问可塑性反应服务于什么功能、其持久性如何，以及是否改善或恶化患者的适应性状态。适应性储备（adaptive reserve）被定义为神经、胶质、血管、免疫、代谢、内分泌和基因调控系统在生物应激下支持有用重组的综合能力。它不同于大脑储备（通常指结构容量如脑大小、突触数量或网络冗余）、认知储备（指通过高效或灵活认知策略维持表现的能力）以及韧性（更广泛的结果概念，描述尽管遭受逆境仍保持功能）。适应性储备更具机制性和动态性：它涉及生物体在受到挑战时是否能够启动、支持和稳定可塑性变化。
**2. Biological Architecture of Sex-Dependent Brain Plasticity**
性别依赖性可塑性的生物学架构最好理解为一系列相互作用的层次。仅列出内分泌、突触、免疫、代谢、血管、应激相关和表观遗传机制作为平行影响是不够的；其相关性取决于证据强度、考虑的脑区、疾病阶段、年龄、激素条件以及所测量的结果。因此，以下部分将相对充分支持的机制与更间接或情境依赖的机制分开，并指出文献仍存在分歧之处。
**2.1. Endocrine and Synaptic Mechanisms: Relatively Strong but Region-Dependent Evidence**
性类固醇是可塑性最直接的生物学调节因子之一。雌激素、孕激素和雄激素可影响神经元兴奋性、树突结构、谷氨酸能传递、受体运输、神经发生和神经营养因子信号。这些效应在大脑中并非均匀分布；同一激素在海马、皮层、纹状体、下丘脑或脊髓中可能产生不同后果，且效应方向取决于发育阶段、受体分布、疾病状态和暴露时间。脑源性神经营养因子（BDNF）是一个有用的例子：它常被视为可塑性的通用标志物，但其生物学意义随区域、受体平衡、内分泌状态、应激暴露、炎症、代谢条件和年龄而变化。BDNF升高可能在某些情况下支持学习或修复，在其他情况下则反映代偿性应激。因此，BDNF及相关神经营养信号仅在结合时间、组织和功能进行解释时才具有信息价值。
**2.2. Neuroimmune Mechanisms: Strong Biological Rationale, Variable Direction**
小胶质细胞、星形胶质细胞、细胞因子、补体信号和炎症小体相关通路影响突触修剪、神经发生、组织修复和网络重塑。在发育、成年、衰老和疾病中，免疫成熟和小胶质细胞表型的性别差异已被描述。这为性别依赖性可塑性提供了强有力的生物学依据，尤其是在炎症压力下可塑性发生时。然而，证据并非单向。不能简单地说一个性别更易炎症或更易可塑。小胶质细胞反应因脑区、发育阶段、性腺激素史、早期免疫经历和疾病模型而异。受控的免疫活动可能支持修复，而持续性炎症可能限制可塑性或将适应性反应转化为适应不良性反应。这是图中和文本中避免暗示线性因果关系的主要原因。
**2.3. Mitochondrial, Metabolic, and Vascular Support: Strong Relevance, Often Indirect Sex-Specific Evidence**
可塑性在能量上代价高昂。突触重塑、轴突萌芽、受体运输、髓鞘再生、胶质调节、血管生成和基因表达需要线粒体功能和血管支持。线粒体功能障碍与大脑衰老和神经退行性疾病密切相关。性别特异性证据更不均匀，但阿尔茨海默病模型中的实验工作表明，性别和年龄可塑造下丘脑生物能量学和炎症信号。这一含义重要但需谨慎表述：代谢和线粒体因素本身不能证明性别依赖性可塑性；它们定义了使可塑性可持续的生物学资源。如果能量储备减少，可塑性反应可能启动但无法维持。如果血管供应不稳定，康复诱导或刺激诱导的变化可能无法巩固。性别可能影响这些约束，但疾病阶段和全身健康可能同样重要。
**2.4. Epigenetic and Gene-Regulatory Mechanisms: Plausible Mechanisms for Persistence**
要使可塑性在临床上重要，短暂的分子变化通常需要变得持久。表观遗传调控，包括染色质重塑、DNA甲基化相关过程、组蛋白修饰和非编码RNA，提供了一条途径，通过该途径，发育、应激、炎症、损伤和治疗可留下持久的生物学痕迹。性染色体、性腺激素、早期生命内分泌暴露、免疫信号和代谢均可与这些调控系统相互作用。在神经退行性疾病中，性别相关的表观遗传机制已被提出作为脆弱性、代偿和进展的贡献因素，尽管证据在疾病关联方面比直接证明可塑性机制更充分。因此，表观遗传调控应被视为性别依赖性可塑性持久性的合理途径，而非普遍解释。
**2.5. Stress Biology, Context Dependence, and Neutral Evidence**
应激调节被视为独立机制而非背景变量。HPA轴反应的性别差异以及性腺激素对应激生物学的影响已有充分文献记载。应激可通过糖皮质激素信号、睡眠中断、炎症张力、线粒体需求和行为回避改变可塑性。在康复和慢性疼痛中，这些因素可能决定刺激或练习是否巩固为有用变化或保持短暂。同样重要的是，并非所有研究在最终行为终点都发现性别差异。中性结果可能意味着性别在该模型中不相关，但也可能意味着终点对通路差异不敏感，男性和女性通过不同途径达到相同结果，或测量时间点错过了分歧轨迹。因此，解释应避免两种错误：完全忽略性别和夸大每个性别相关差异为确定性规则。
**3. Sex-Dependent Plasticity Across Pathological Contexts**
病理不仅仅是可塑性发生的背景。疾病改变可塑性发展的条件，可改变组织环境、可用能量、免疫张力、血管供应、应激生理、睡眠、动机和行为机会。以下部分使用具体疾病实例展示性别依赖性生物学如何在不同约束条件下塑造可塑性。
**3.1. Neurodevelopmental Disorders: Plasticity While Circuits Are Being Built**
自闭症谱系障碍（ASD）和注意缺陷/多动障碍（ADHD）被讨论，因为它们说明回路形成过程中的可塑性，而非完整大脑受伤后的可塑性。ASD涉及社交沟通、感觉处理、行为灵活性的发育差异，以及某些个体中可能延迟诊断的伪装或掩盖策略，尤其在女性中。ADHD涉及注意力、执行、奖励和情绪调节网络的成熟，性别和性别相关因素影响症状识别、共病和跨生命周期的损害。ASD和ADHD并未穷尽神经发育领域；更广泛的神经发育条件中的性别和性别综述强调，患病率、临床表现、诊断和支持需求在不同障碍中有所不同，并可能受生物和社会决定因素影响。癫痫也相关，因为性激素可影响神经元兴奋性、癫痫阈值和对抗癫痫药物的反应。经期性癫痫模式表明，内分泌状态可调节某些患者的网络兴奋性，但并非所有癫痫综合征都表现出相同程度的激素敏感性。智力障碍再次说明简单性别比较的局限性；某些原因与性染色体有关，但许多并非如此。在这些条件下，性别可能影响发育时机、共病癫痫、行为、医疗可及性和适应性功能，但直接联系性别与可塑性机制的证据仍然有限。这些例子表明，神经发育可塑性应被视为轨迹；代偿可能在诊断前很早开始，当发育需求增加时可能变得代价高昂或不足。然而，在人类研究中，很难将生物学性别与性别化期望、差异转诊、支持可及性和社会伪装分开。因此，临床性别比不能直接解释为生物学可塑性的证据。
**3.2. Neurodegenerative Disease: Plasticity Under Progressive Constraint**
在阿尔茨海默病中，突触功能障碍和代偿性可塑性可暂时维持功能，但随着病理、炎症、血管功能障碍和线粒体应激积累，代偿逐渐变得代价高昂。阿尔茨海默病中的性别/性别差异已在遗传学、激素史、炎症、代谢和健康社会决定因素方面被讨论。核心论点不是某个性别统一地具有更多或更少可塑性，而是性别相关生物学可能影响代偿如何建立、何时失败以及哪些生物学支持变得有限。帕金森病提供了不同的模型：多巴胺能丧失重塑皮层-纹状体学习、运动适应、奖励处理、睡眠、情绪、自主神经功能和疼痛。帕金森病中的性别差异已在流行病学、表型、非运动负担和治疗相关特征中被报告。这些观察与可塑性相关，因为相同的多巴胺能缺陷可能被不同的内分泌、代谢和回路背景缓冲。肌萎缩侧索硬化症（ALS）和亨廷顿病（HD）进一步扩展了讨论。ALS显示与性别相关的发病率、表型和生物学差异，包括运动神经元、骨骼肌、代谢、炎症和内分泌背景之间的相互作用。在HD中，大型数据集中观察到性别相关的临床差异，尽管证据仍然异质，不应过度概括。两种障碍均说明可塑性概念的一个重要限制：进行性退变最初可招募代偿，但随着运动、代谢和认知负担增加，适应性储备可能耗尽。
**3.3. Traumatic and Ischemic Injury: Repair, Compensation, and Maladaptation**
创伤性脑损伤（TBI）和卒中使修复性、代偿性、不足性和适应不良性可塑性之间的区分在临床上可见。TBI可涉及轴突损伤、局灶性病变、神经炎症、血管功能障碍、内分泌紊乱、睡眠障碍、疲劳、疼痛和情感症状。TBI后的性别差异已被报告，但其方向随损伤严重程度、年龄、模型、结果和临床背景而变化。这种变异性支持基于轨迹的解释，而非广义声称一个性别恢复更好。卒中恢复依赖于自发性生物修复、病灶周围重组、运动学习、神经血管适应和康复驱动的练习。卒中后功能结局的性别差异受年龄、共病、严重程度、医疗可及性和生物学因素影响。在此，性别/性别区分至关重要：例如，老年女性更差的结果可能反映生物学变量、社会支持、卒中前残疾、康复可及性或这些因素的组合。损伤后适应不良性可塑性包括异常兴奋性、癫痫发作、痉挛、慢性疼痛、习得性废用和低效网络招募。相反，代偿性可塑性可保留功能，但如果阻止更高效的恢复则可能变得代价过高。因此，治疗任务不是简单地刺激可塑性，而是塑造时机、强度、疲劳管理、疼痛控制和巩固。
**3.4. Aging, Multiple Sclerosis, Chronic Pain, and Systemic Disease**
衰老并不消除可塑性，而是改变其生物学经济性。老年大脑可以学习和代偿，但可塑性反应可能变得更慢、更易受炎症影响、更依赖血管支持、且能量代价更高。性别相关差异在内分泌衰老、免疫衰老、线粒体功能和血管调节方面可影响代偿变为不足的临界点。多发性硬化症（MS）结合了炎症、脱髓鞘、神经变性、疲劳和可变恢复。近期工作表明，MRI疾病负担与神经功能表现之间的关系可能因性别而异，表明损伤和功能并非总是以相同方式关联。慢性疼痛是另一个可塑性变得适应不良的例子：组织愈合后回路可能仍处于敏化状态，神经调控或行为疗法必须重定向而非简单放大可塑性。全身性疾病也很重要：糖尿病、肥胖、高血压、自身免疫疾病、睡眠障碍和慢性炎症可能通过损害线粒体功能、灌注、血脑屏障稳定性、氧化还原平衡或免疫解决来限制可塑性。性别可能调节其中一些过程，但全身健康和社会决定因素可能同样具有决定性。这就是为什么性别依赖性大脑可塑性必须在身体-大脑系统中解释。
**3.5. Interpreting Variability Without Overstatement**
在这些障碍中，性别依赖性可塑性最可辩护的是当它被处理为轨迹的调节因素而非二元分类器时。它可能改变可塑性反应的阈值、时机、通路、能量成本和持久性。它也可能在某些结果中不存在或临床上可忽略不计。因此，本综述明确包含中性和对立可能性：性别可能对一种机制强烈重要，对另一种机制弱，且仅在特定疾病阶段或生物学状态下起作用。
**4. Translational and Therapeutic Implications: From Enhancing Plasticity to Guiding Plasticity**
为具有临床实用性，引导可塑性的想法必须变得实际。引导可塑性意味着将干预类型、剂量、时机、生物学准备状态和监测与神经系统和身体的状态相匹配。它也意味着认识到，当疲劳、疼痛、炎症、睡眠中断或代谢不稳定阻止巩固时，增强可塑性的干预可能无效或有害。药物治疗提供了一个例子：药代动力学和药物不良反应的性别差异已有充分文献记载。对于旨在影响兴奋性、疼痛、情绪、睡眠、炎症或神经营养信号的干预，等效剂量可能不产生等效的生物学暴露或等效的可塑性。这不证明自动基于性别的剂量，但支持系统记录性别、年龄、激素状态、共病和不良反应。康复是第二个例子：经验依赖性可塑性依赖于任务特异性、重复、强度、显著性和时机。然而，这些原则在生物体内运作；对一名患者足够挑战以促进学习的任务，由于疼痛、睡眠差、疲劳、炎症性疾病或代谢储备减少，可能对另一患者过度。性别/性别相关的疲劳、疼痛、应激反应、护理负担和康复可及性差异因此不仅影响结果，还影响结果实现的路径。卒中后时机表明“更多更早”并非总是更好。卒中后关键期研究支持额外运动训练敏感窗口的存在，而AVERT试验显示极早期高剂量动员在24小时内并非自动有益，且可能根据强度和患者状态有害。这些发现主要不涉及性别，但说明更广泛原则：可塑性必须定时和定量，而非简单最大化。未来试验应询问性别相关生物学是否修改此类窗口的开放、持续时间或巩固。非侵入性脑刺激是第三个例子。重复经颅磁刺激（rTMS）和经颅直流电刺激（tDCS）可调节皮层兴奋性，并在几种神经或精神疾病中具有基于证据的适应症。其效果取决于基线兴奋性、药物使用、睡眠、注意力、病变位置、网络完整性以及相对于训练的时机。性别相关的内分泌状态或皮层兴奋性差异可能有助于解释反应变异性，但应与这些其他变量一起评估。
**5. Research Priorities and Reporting Standards**
未来工作应超越在单一终点比较平均男性和女性结果。一项研究可能发现最终无性别差异，但仍可能遗漏路径、时机、能量成本或持久性方面的差异。相反，统计上显著的性别差异可能很小、具有情境特异性，或部分由性别相关的暴露、诊断、医疗可及性或社会行为解释。因此，本综述建议尽可能采用基于轨迹的设计，包括重复测量。机制研究应指定性别预期在哪个水平重要。如果假设涉及突触可塑性，应考虑激素状态和炎症背景。如果假设涉及康复，疲劳、疼痛、睡眠和代谢状态不应被忽视视为背景噪声。如果假设涉及神经变性，应同时检查代偿性可塑性以及血管和线粒体支持。报告标准至关重要。在人类研究中，作者应明确说明他们测量了性别、性别相关因素还是两者；如何评估这些变量；以及分析是计划性还是探索性。在动物研究中，ARRIVE 2.0建议支持透明报告性别、年龄、品系、饲养、实验条件和影响可重复性的设计特征。这些标准在可塑性研究中尤其重要，因为饲养、富集、应激暴露、病变模型、训练强度和结果时机都可能改变结果。本综述中的图示也应谨慎解释；在图注中区分了经验性和概念性关系。图示旨在帮助读者组织论点，而非证明直接因果关系。在证据间接、不一致或疾病特异性的地方，文本明确说明。
**6. Conclusions**
大脑可塑性并非统一的治疗善物。它可修复、代偿、失败或适应不良。本综述通过定义标准和示例使这一区分操作化。它还定义了适应性储备（adaptive reserve）作为神经和全身生物学支持系统的动态能力，而非认知储备或韧性的同义词。生物性别可影响与可塑性相关的多种机制，包括内分泌信号、突触重塑、免疫活动、线粒体和血管支持、应激调节和表观遗传持续性。这些影响是真实的，但非决定性的。它们受年龄、脑区、发育史、疾病阶段、全身健康、治疗暴露和性别相关社会背景塑造。实际意义是可塑性应被引导而非无差别增强。引导可塑性意味着识别生物学准备状态、选择正确的时机和剂量、支持适应所需代谢和免疫条件、防止适应不良性稳定化，以及监测改善是持久的还是仅代价高昂的代偿。对大脑可塑性的性别意识视角并不将神经科学划分为刚性男性和女性类别，而是使可塑性研究更具生物学诚实性。它询问为什么相同的病变、疾病负担、干预或康复剂量可产生不同的适应性轨迹，并为研究这些差异而不夸大其词提供了框架。
