综述：HIV感染者乙型肝炎疫苗接种：弥合免疫学鸿沟

《Vaccines》：Hepatitis B Vaccination in People Living with HIV: Bridging the Immunological Gap

　　

乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是HIV感染者（PLWH）肝脏相关发病与死亡的主要驱动因素，但疫苗诱导的保护效力常处于亚优化水平。HIV相关免疫功能紊乱，包括CD4+ T细胞耗竭、抗原呈递异常、滤泡辅助T（Tfh）细胞支持受损及B细胞功能失调，可降低标准重组HBV疫苗接种后的血清保护率，并限制抗体反应的持久性。疫苗反应还受HIV病毒抑制状态、年龄、合并症、既往疫苗接种史及基线HBV血清学状态影响，包括孤立乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性及隐匿性HBV感染（OBI）等因素。尽管抗逆转录病毒治疗（ART）可改善疫苗反应性，但多数PLWH在完成常规接种程序后仍无法达到保护性乙型肝炎表面抗体（抗-HBs）滴度（≥10 mIU/mL），或随时间出现抗体衰减。现行指南推荐所有易感PLWH接种HBV疫苗，并在接种后进行血清学检测，对非应答者实施复种。持续性实施障碍——包括接种程序未完成、疫苗犹豫、病耻感及后勤限制——仍制约着真实世界干预效果。新兴临床试验数据支持CpG佐剂HBV疫苗（HepB-CpG/Heplisav-B）及强化剂量与接种程序（双剂量或四剂程序）的应用，以提升血清保护率并产生更高峰值的抗-HBs滴度，从而增强免疫持久性。本综述整合了指南推荐、免疫无应答机制、疫苗反应预测因子及优化PLWH HBV疫苗接种的实践策略。

1. 1.
   引言
   乙型肝炎病毒（HBV）对全球健康构成重大负担。世界卫生组织（WHO）估计2022年全球慢性HBV感染者达2.54亿例，每年新发感染约120万例，同年HBV相关死亡约110万例。HIV感染者（PLWH）中HBV合并感染率约为5%–20%，且存在显著地域差异。在流行区，HBV传播主要源于围产期暴露或儿童期接触感染血液；成人传播则以性接触、注射吸毒及不安全医疗操作为主。HIV与HBV具有共同传播途径。HBV感染对PLWH威胁尤为突出，HIV/HBV合并感染者较单纯HBV感染者更易快速进展为肝硬化、肝细胞癌及肝脏相关死亡。HIV损害固有与适应性免疫应答，合并感染可导致HBV DNA水平升高、乙型肝炎抗原清除延迟，并增加慢性化及肝病进展风险。隐匿性HBV感染（OBI）——定义为肝组织内存在具有复制能力的HBV DNA，伴或不伴血清HBV DNA检出，但乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴性——进一步增加了PLWH管理的复杂性。该人群中孤立抗-HBc血清学模式可能反映既往HBV暴露后免疫控制不全、低水平病毒持续存在或免疫逃逸。HIV相关免疫功能紊乱，尤其在缺乏、停用或中断含HBV活性ART时，可能增加HBV再激活风险。尽管非HIV人群已有高效HBV疫苗，但在PLWH中诱导强效持久免疫仍面临挑战。鉴于PLWH HBV感染风险更高且疫苗应答持久性更差，优化疫苗选择、接种程序及随访检测是HIV诊疗中HBV预防的核心环节。本综述系统阐述PLWH HBV疫苗接种的挑战，重点关注抗体反应的强度与持久性、血清转换率及免疫原性欠佳的关键预测因子，探讨包括剂量递增、追加加强针、替代接种途径及新型佐剂在内的保护力提升策略，并分析有效落实接种策略的现实障碍。
2. 2.
   方法学
   本文为针对PLWH HBV疫苗接种相关文献的叙述性综述，非系统性评价。研究人员通过检索PubMed、Google Scholar、指南网站及美国CDC、NIH、WHO等公共卫生机构资源，纳入相关研究文献、临床试验、系统评价、Meta分析、指南文件及公共卫生报告。检索词组合涵盖“乙型肝炎疫苗”“HBV疫苗接种”“HIV”“HIV感染者”“疫苗反应”“血清保护”“抗-HBs”“无应答”“复种”“双剂量”“四剂程序”“皮内注射”“Heplisav-B”“HepB-CpG”“CpG佐剂”“孤立抗-HBc”“隐匿性乙型肝炎感染”“实施障碍”“病耻感”等。文献筛选以HBV疫苗免疫原性、疫苗反应预测因子、抗体反应持久性、指南推荐、替代接种策略、OBI/抗-HBc管理及PLWH接种实施挑战为核心依据，优先纳入临床试验、系统评价、Meta分析、权威学会指南及聚焦CpG佐剂疫苗或强化接种程序的最新研究。鉴于本研究旨在整合临床相关证据而非开展系统评价，未进行方案注册、双人独立筛选、偏倚风险评估及Web of Science、Embase、Cochrane图书馆等数据库的补充检索。证据经叙述性合成，以总结现行推荐、免疫无应答机制、实用接种策略及实施障碍。
3. 3.
   PLWH乙型肝炎疫苗接种指南
   美国CDC、NIH及WHO等权威机构均已发布PLWH HBV疫苗接种相关指南，其适用范围各有侧重：CDC指南涵盖美国全人群的普适性接种与筛查推荐，同样适用于PLWH；NIH指南针对成年及青少年PLWH提供特异性推荐；WHO指南则面向全球及国家免疫规划制定。各指南共识明确，基线HBV血清学评估后，所有无慢性HBV感染的易感PLWH均应接种疫苗。“保护性应答”或“血清保护”定义为疫苗系列接种完成后1–2个月测得抗-HBs≥10 mIU/mL。该阈值是评估疫苗反应的基准，但PLWH中峰值应答幅度同样关键，更高滴度（特定情境下≥100 mIU/mL）与抗体持久性延长相关。基线血清学解读在孤立抗-HBc阳性PLWH中尤为重要，该模式见于约7%–19%的PLWH，表现为HBsAg阴性、总抗-HBc阳性、抗-HBs缺失或低水平，临床异质性显著，可能反映既往HBV感染恢复后抗-HBs衰减、抗-HBc假阳性、伴低水平病毒血症的OBI，少数为急性感染窗口期。PLWH中该模式多与既往暴露及免疫失调相关，存在OBI或病毒再激活的小概率临床风险。现行HIV特异性指南推荐对孤立抗-HBc阳性PLWH实施疫苗接种并随访抗-HBs。单剂“激发”策略可用于区分免疫记忆/回忆应答与表观易感或弱原发应答：若激发后抗-HBs升至≥100 mIU/mL，通常无需继续接种；若滴度仍<100 mIU/mL，则按易感者启动完整接种程序。现有HBV疫苗包括铝佐剂重组制剂（如Engerix-B、Recombivax HB，常规三剂程序：0、1、6个月），以及CpG佐剂疫苗Heplisav-B（两剂程序，1个月内完成）；甲乙肝联合疫苗Twinrix亦有应用。三价HBV疫苗PreHevbrio此前上市，现已撤市，撤市原因与安全性及有效性无关。CDC推荐所有19–59岁成人及≥60岁伴HIV等危险因素者接种HBV疫苗；NIH与WHO则针对PLWH提供专项指导。儿童PLWH遵循儿科HIV指南及常规或补种HBV程序，本部分重点聚焦青少年及成年PLWH推荐。关于妊娠接种，PLWH孕妇的直接安全性数据有限，推荐主要外推自普通人群重组HBV疫苗的广泛妊娠应用经验及预防PLWH HBV感染的获益。铝佐剂重组HBV疫苗在妊娠期安全性数据充分；HepB-CpG（Heplisav-B）既往妊娠数据有限，但上市后新数据未显示其不良妊娠结局风险高于铝佐剂疫苗。
4. 4.
   PLWH HBV疫苗免疫无应答的免疫学决定因素
   HIV感染显著降低HBV疫苗免疫原性，其核心机制为HIV相关免疫调节紊乱，尤其累及T细胞、抗原呈递细胞（APC）功能、T细胞辅助作用、生发中心功能、B细胞记忆及维持持久体液免疫所需的炎症微环境。T细胞功能失调：CD4⁺ T辅助细胞，尤其是滤泡辅助T（Tfh）细胞，在支持生发中心形成、类别转换重组、亲和力成熟及高亲和力抗-HBs抗体产生中发挥核心作用。HIV感染导致CD4⁺ T细胞数量耗竭及功能异常，包括细胞因子生成受损与共刺激信号改变，削弱其对HBsAg特异性B细胞的辅助能力，致使多数PLWH接种HBV疫苗后无法产生保护性抗体。接种时较高CD4⁺ T细胞计数与HBV血清转换率提升显著相关，而低CD4⁺ T细胞计数、持续免疫活化及CD4⁺ T细胞恢复不全则与血清转换率降低及疫苗无应答相关。APC功能损伤与固有免疫活化：HIV亦损害树突状细胞、单核细胞等关键APC亚群功能，表现为共刺激分子表达下调、抗原加工呈递能力减弱，导致T细胞启动不足及疫苗诱导免疫受损。慢性免疫活化、微生物易位及干扰素信号失调可进一步削弱疫苗反应性，形成虽处于炎症状态但无法有效协调适应性免疫启动的微环境。B细胞调节紊乱：HIV引发显著B细胞功能失调，特征为慢性多克隆B细胞活化、功能耗竭及过表达抑制性受体的非典型B细胞扩增。HIV感染还可耗竭记忆B细胞池，进一步损害长期免疫维持能力。该B细胞功能紊乱与疫苗反应受损直接相关，研究显示静息记忆B细胞比例较高与PLWH接种HBV疫苗后抗-HBs应答改善相关。健康成人HBV疫苗接种研究亦表明，更强抗-HBs应答与更高HBsAg特异性记忆B细胞频率相关，高应答者白细胞介素-13（IL-13）生成增加，提示Th2型反应参与常规HBV疫苗接种后的体液免疫。上述机制解释了双剂量/四剂重组程序、TLR9激动剂CpG佐剂疫苗等通过增强抗原刺激或固有免疫活化策略可提升PLWH血清保护率的原理，同时支持常规开展接种后血清学检测（PVST）并记录抗-HBs具体滴度——即使达到常规血清保护阈值，低水平应答也可能提示生发中心及记忆B细胞形成不足。
5. 5.
   PLWH HBV疫苗最佳免疫应答的相关因素
   明确PLWH HBV疫苗反应的影响因素，对阐释免疫原性受损机制及指导高效接种策略至关重要，相关因素可分为HIV相关因素、宿主与合并症因素及疫苗相关因素三类。HIV相关因素：有效ART通过抑制病毒复制、提升CD4⁺ T细胞计数，部分逆转HIV诱导的免疫紊乱，二者均为疫苗反应性的核心决定因素。中国PLWH前瞻性研究证实，低CD4计数与高HIV病毒载量独立预测疫苗反应不佳。多项研究亦显示，HIV RNA抑制至检测不到水平与疫苗诱导抗体应答改善独立相关，支持病毒控制对恢复体液免疫的作用。接受ART且病毒载量受抑、CD4⁺ T细胞计数>350 cells/μL的PLWH，标准HBV疫苗接种后血清转换率显著更高。乌干达队列数据显示，中位CD4⁺ 计数为426 cells/μL的PLWH接种标准三剂铝佐剂重组HBV疫苗（Euvax）后，92%达到保护性抗-HBs滴度，其中接受ART者多实现病毒学抑制。早期启动ART可能尤为关键，因B细胞功能完全恢复或需HIV感染早期即开始ART。宿主与合并症因素：除CD4计数与HIV病毒载量外，高龄是普通人群及PLWH HBV疫苗反应降低的一致预测因子。其他跨研究关联因素包括部分队列中的男性、吸烟、肥胖或高体重指数、糖尿病、慢性肾脏病或透析、慢性肝病、HCV合并感染、CD4最低值（CD4 nadir）较低、既往疫苗无应答及接种程序未完成。上述关联的强度与一致性受研究设计、疫苗产品及基线免疫状态影响，但对识别可从“优化优先”策略中获益的患者具有重要价值。疫苗相关因素：疫苗种类、抗原剂量、接种剂次、程序完成度及PVST时机均影响实测应答。对存在持续暴露风险的易感PLWH，不应仅因等待CD4⁺ 恢复而推迟接种；PVST可识别无应答者，以便其在ART免疫重建后接受复种或强化策略。此外，PLWH疫苗诱导的抗-HBs应答衰减更快，对持续高风险者需密切随访并考虑加强接种。
6. 6.
   PLWH HBV疫苗接种的优化策略
   尽管铝佐剂与CpG佐剂HBV疫苗均已上市，标准接种程序在PLWH中仍常导致免疫原性欠佳，尤其在CD4计数低、HIV RNA未受抑、既往无应答或持续免疫紊乱人群中。当抗-HBs浓度低于保护阈值时，推荐予以加强针，部分病例需采用替代剂量策略或佐剂制剂复种，以维持持久HBV免疫力。成人常规HBV疫苗接种程序为三剂（0、1、6个月，Recombivax HB或Engerix-B），PLWH对该程序的应答率仅为34%–88.6%，显著低于普通健康成人90%–95%的保护率。即便初始实现血清转换，PLWH抗体滴度衰减速度亦快于免疫功能正常者，导致保护力更早丧失。现行指南强调监测PLWH抗-HBs水平：与普通人群抗体水平衰减后免疫记忆仍可存续不同，PLWH因HIV相关免疫紊乱及记忆B细胞反应受损，抗-HBs检测不到后长期保护维持能力较弱。对已记录完成全程接种且接种后抗-HBs≥10 mIU/mL，但后续复查抗-HBs<10 mIU/mL且HBsAg、抗-HBc阴性的患者，该模式应判定为免疫力衰减而非原发无应答。对持续暴露风险（尤其未接受含HBV活性ART）的PLWH，首选单剂加强或激发接种并复查抗-HBs；若无应答，应按当地指南完成优化方案的全程复种。为提升疫苗反应性，更高剂量与延长接种程序已获评估。Tian等2021年Meta分析纳入17项研究1821例PLWH，结果显示双剂量（40 μg）组血清转换率达75.2%，高于标准20 μg组的65.5%；四剂程序应答率达89.7%，显著优于常规三剂程序的63.3%。Lee等2020年系统评价与Meta分析纳入9项试验970例PLWH，证实双剂量接种可提升免疫应答强度，且在早期及长期随访中均与更高应答率相关，支持对ART后免疫重建不全的PLWH采用强化剂量策略。加速HBV接种程序旨在为PLWH提供更快速的初始保护，尤其适用于男男性行为者、注射吸毒者等HBV感染高风险人群，以及前往HBV高流行区旅行者、存在职业暴露风险的医护人员等需紧急获得免疫力者。一项针对乙型肝炎 naive PLWH的随机对照试验显示，加速程序（0、1、3周）依从性显著高于标准程序（91.8% vs 82.7%，p≤0.001），但血清保护率未见提升；值得注意的是，CD4⁺ T细胞计数200–500 cells/mm³人群中，加速程序抗-HBs应答水平较标准程序低20.8%，提示加速程序或可提升完成率与缩短接种周期，但不应假定其可改善免疫原性，PVST仍不可或缺。接种途径亦可能影响PLWH HBV疫苗免疫原性。肌内（IM）接种为标准途径，皮内（ID）接种因皮肤富含APC而被探索为替代方案。一项PLWH随机对照试验比较三种程序：标准剂量IM组（20 mcg，0、4、24周）、双剂量IM组（40 mcg，0、4、8、24周）、低剂量ID组（4 μg，0、4、8、24周），第28周血清应答率分别为65%、82%、77%，表明强化IM与ID程序均可较标准剂量及途径提升免疫原性。但研究结果存在差异：一项ID与IM途径比较的随机对照试验显示ID组几何平均滴度更低（157 vs 459，p<0.0001）；另一项针对标准HBV疫苗接种无应答PLWH的研究评估单剂加强针ID与IM接种的效果，发现两种途径均可改善血清学应答，应答率无显著差异（ID组47.6%，IM组50%）。结果异质性可能源于年龄、基线免疫状态、CD4阈值、既往无应答、抗原剂量（如4 mcg ID vs 20–40 mcg IM）、剂次数、ID接种技术依赖性、皮肤厚度及结局指标（应答率vs几何平均滴度）的差异。因此，ID接种具生物学合理性，但标准化程度仍低于优化IM策略。CpG佐剂HBV疫苗为克服HIV相关疫苗无应答提供了免疫学依据。CpG寡脱氧核苷酸通过激活Toll样受体9（TLR9），诱导浆细胞样树突状细胞与B细胞活化、I型干扰素分泌，增强固有免疫刺激并极化Th1型应答，从而提升抗体产生与细胞免疫。PLWH数据显示，HepB-CpG较传统铝佐剂疫苗可诱导更强血清学应答：一项针对HBV疫苗既往无应答PLWH的研究显示，HepB-CpG两剂与三剂程序的血清保护率均显著高于标准三剂铝佐剂疫苗。近期一项疫苗 naive PLWH的III期试验中，三剂HepB-CpG接种后100%受试者达到保护性抗-HBs滴度，且无严重安全性问题报告。一项随机对照试验进一步显示，HBV疫苗中添加CpG 7909可显著提升PLWH血清保护率与抗体滴度，且随访5年间CpG佐剂组在各时间点维持保护性抗体水平的概率更高，提示CpG佐剂策略有望成为改善PLWH HBV疫苗应答的重要方向。基于上述证据，本文提出PLWH HBV疫苗接种的实用流程：首先基线筛查HBV三项（HBsAg、总抗-HBc、抗-HBs），记录既往接种史、抗-HBs结果、当前ART方案（是否含HBV活性药物）、计划ART调整及持续暴露风险；其次解读血清学结果并分流：HBsAg阳性者按慢性HBV感染管理，密切接触者按需接种；免疫者（抗-HBs≥10 mIU/mL且HBsAg阴性）记录免疫力，高风险者可定期复测抗-HBs，抗-HBc阳性者评估再激活风险；易感者（HBsAg阴性、抗-HBc阴性、抗-HBs<10 mIU/mL）启动接种；孤立抗-HBc阳性者予单剂激发接种，根据抗-HBs应答决定是否继续接种；疑似OBI或抗-HBc阳性再激活高风险者，接种不能替代OBI管理，需结合HBV DNA/ALT评估、含HBV活性ART及监测。接种时秉持“优化优先”理念，优先选用本地指南推荐的免疫原性更优策略（如CpG佐剂疫苗、强化剂量程序），对低CD4计数、病毒未受抑、高龄、既往无应答、合并症显著或随访困难者，可行前提下直接采用强化策略。接种后4–8周（随访延迟者可延至16周）行PVST，记录抗-HBs具体滴度，更高滴度（如>100 mIU/mL）或与更持久保护相关。若抗-HBs<10 mIU/mL，先确认接种完成度与PVST时机，优化可纠正HIV相关因素（如实现病毒抑制、免疫重建）后再复种，复种时切换疫苗平台/佐剂或采用更高剂量/更多剂次程序并重复PVST。对持续高风险者关注免疫持久性，定期监测抗-HBs，滴度低于保护阈值时（尤其未接受含HBV活性ART者）考虑加强接种。最后将接种流程整合入临床工作流，首次接种时预约后续剂次与PVST，利用电子健康记录提醒与长期医嘱，对完成率存疑者优先简化程序。
7. 7.
   实施挑战
   尽管证据支持PLWH强化HBV接种策略，真实世界实施仍面临多重障碍。一项纳入502例专科HIV诊疗PLWH的队列显示，59%缺失一项及以上CDC推荐疫苗接种。结构与后勤障碍限制疫苗可及性，尤其在资源有限地区，冷链要求与供应短缺仍是及时接种乙型肝炎疫苗首针的主要阻碍。多项研究证实，在规范实施前提下，乙型肝炎疫苗脱离冷链储存具备可行性，并可提升及时接种率。全球层面HBV疫苗分发差异凸显了更广泛的实施挑战：WHO估计全球三剂HBV疫苗全程接种率为84%，但首针及时接种率仍不理想，全球仅45%新生儿及时接种，WHO非洲区域覆盖率最低。这些缺口反映了疫苗分发体系的系统性障碍，同样可能影响成人PLWH接种策略落地。病耻感是PLWH HBV疫苗接种中常被忽视的额外障碍。HIV相关病耻感已是PLWH预防与诊疗的主要阻碍，其与医疗服务参与度降低、治疗依从性差及不良健康结局相关，在医疗场景中更直接关联HIV预防与诊疗服务利用率下降，包括检测、暴露前预防（PrEP）、就诊衔接、留存治疗及用药依从性。HBV相关病耻感多由传播认知误区、社会排斥恐惧及披露顾虑驱动，既往综述显示其可负面影响疾病披露、求医行为、筛查、就诊衔接及治疗可及性。PLWH中HIV与HBV病耻感相互叠加，可导致接种机会流失与接种程序中断。医护人员知识与态度亦是重要障碍。越南北方一项针对314名医护人员的调查显示，HBV预防管理知识得分中位数为59.5%（42题中正确25题），38.8%受访者对HBV疫苗安全性缺乏信心，48.2%存在不安全针具操作行为；近2年内接受过相关培训的医师与医护人员得分显著更高。柬埔寨一项528名医护人员调查显示，仅60%了解HBV传播机制，仅32%自身完成HBV疫苗接种。多项实施干预研究证实可提升HBV疫苗接种率：将接种整合入常规HIV诊疗、采用简化或加速程序、依托社区或 harm reduction场所开展接种，均可提升高危人群接种完成率；医护人员教育培训则与接种率提升及接种机会漏损减少相关。上述发现凸显了对患者与医护人员开展综合教育培训的重要性，针对性干预措施——包括减轻病耻感、简化接种程序及强化医护人员知识储备——对提升脆弱人群HBV疫苗覆盖率、改善健康结局至关重要。
8. 8.
   结论
   HBV疫苗接种是HIV诊疗的核心预防措施，但PLWH疫苗诱导保护效力的可靠性仍显不足。HIV破坏持久体液免疫形成的多个关键环节，包括抗原呈递、CD4⁺ T细胞辅助及记忆B细胞生成。抑制性ART与较高CD4计数可改善疫苗反应性，但无法完全消除免疫无应答或抗体快速衰减风险，凸显PLWH疫苗接种“非一刀切”的特性。因此，疫苗选择与程序强度需匹配常规接种后血清学检测，以确认保护效果并及时对无应答者实施剂量优化的复种。本综述证据支持实践转向可提升高滴度应答概率的策略，如CpG佐剂制剂与强化接种程序，因更高峰值抗-HBs滴度或可转化为更持久的保护。最后，若缺乏有效的递送体系，任何免疫原性优势均将被削弱：全程接种、PVST及清晰的复种路径需在HIV门诊常态化落实，同时配套干预措施应对疫苗犹豫、病耻感及后勤障碍。基于上述考量，本文提出PLWH HBV疫苗接种的实用分步方法，以指导临床决策与常规诊疗中的策略落地。