《Current Oncology》：Controversies in the Management of AML in Older Patients: A Canadian Perspective
在本期《Current Oncology》的配套文章《老年患者AML的管理：更新的加拿大共识》中，作者提出了加拿大关于老年急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）治疗共识指南的第三次迭代。尽管老年AML治疗的许多方面已得到更明确界定，但一些既有问题仍未解决，同时又出现了新的问题与争议。本文讨论了当前尚无普遍共识的三个主题。其一是专门面向老年、接受低强度治疗患者的新型风险分层系统的发展及其特征。当前已有多种系统并行存在，可能导致临床医师在理解与应用上的混乱。其二是预后较好的AML亚型，即IDH1突变型AML和NPM1突变型AML。在加拿大语境下，IDH1突变型AML尤具现实意义，因为ivosidenib已在加拿大新近可及。其三是不良风险AML亚型，即FLT3突变型AML和TP53突变型AML。FLT3突变型AML仍然是一个棘手问题，不过预计新的药物获批以及基于可测量残留病（measurable residual disease, MRD）的治疗策略，至少可在一定程度上缓解这一困境。尤其是TP53突变型AML，仍然构成重大挑战。持续纳入临床试验至关重要。
1. Introduction
本文围绕老年急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）治疗中尚未形成统一意见的关键问题展开，重点体现加拿大临床实践背景下的争议与更新。作者指出，随着低强度治疗策略的广泛应用，传统基于年轻、适合强化化疗人群建立的风险分层体系已难以准确预测老年患者的疗效与生存，因此近年出现了大量专为接受低强度治疗的老年AML患者构建的新型风险模型。与此同时，研究人员进一步聚焦于若干具有代表性的分子亚型：一方面是预后相对较好的IDH1突变型与NPM1突变型AML，另一方面是不良风险的FLT3突变型与TP53突变型AML。全文旨在从新兴证据出发，对这些问题进行比较、梳理与澄清。
Methods
本文由加拿大白血病研究组/加拿大学习白血病协作组（Canadian Leukemia Study Group/Groupe canadien d’étude sur la leucémie, CLSG/GCEL）相关专家共同撰写，采用专家共识与文献综述相结合的方法形成。专家组围绕老年AML管理中的重点争议问题进行筛选，结合相关文献、个人经验及机构实践提出观点。文中未进行正式的证据分级评价，而是通过分工撰写、集中整合和全组审阅的方式完成文本，并预期在后续依据新数据进行迭代更新。该方法学特征决定了本文更偏向临床综述与实践指导，而非系统综述或循证指南。
2. Risk Stratification in Patients Receiving Less-Intensive Therapy
本节系统讨论低强度治疗背景下AML风险分层体系的演进。作者首先回顾了早期细胞遗传学分层及后续欧洲白血病网（European LeukemiaNet, ELN）2010、2017和2022版本风险分类的形成过程，并指出这些体系主要依据强化化疗时代、较年轻患者的数据构建，未能充分纳入低甲基化药物（hypomethylating agent, HMA）、venetoclax、ivosidenib、维持治疗以及异基因造血干细胞移植（allogeneic stem cell transplantation, alloSCT）等新治疗模式的影响。因此，对于不适合强化诱导的老年患者，亟需建立新的、与实际治疗路径匹配的预后工具。作者同时强调，AML风险既受遗传因素影响，也受表型特征影响，而两者之间的关系正在逐渐被阐明。
2.1. Genetically Defined Risk
本小节重点梳理基于遗传学特征构建的风险模型。整体结论是：传统ELN分层在接受低强度治疗的人群中区分度有限，而新模型更能反映特定药物组合下的真实预后差异。
2.1.1. VIALE-A Study and mPRS (4-Gene Classifier)
VIALE-A研究证实，azacitidine + venetoclax较azacitidine单药可显著改善不适合强化化疗初治AML患者的完全缓解（complete remission, CR）、复合完全缓解（CR/CRi）和总生存（overall survival, OS）。后续汇总分析显示，无论按ELN 2017还是ELN 2022分类，azacitidine + venetoclax均优于azacitidine单药，但ELN体系并不能很好地区分三类风险患者的生存差异。基于此，研究人员进一步分析30余种细胞遗传和分子异常，提出分子预后风险特征（molecular prognostic risk signature, mPRS），亦称4基因分类器。该模型可将接受azacitidine + venetoclax的患者分为高获益、中等获益和低获益三组，显示出较好的生存分层能力。值得注意的是，尽管IDH1/2和NPM1突变在缓解率方面表现突出，但在该模型中并未成为OS预测因子。
2.1.2. MDACC mPRS Validation
MD Anderson癌症中心的回顾性队列验证了mPRS模型在HMA + venetoclax治疗中的适用性，并提示该模型不仅适用于azacitidine + venetoclax，也适用于decitabine + venetoclax。该研究进一步支持了传统ELN体系在低强度治疗场景下判别力不足的观点。
2.1.3. Mayo Clinic Genetic Risk Model
Mayo Clinic模型在更大样本中进一步细化了遗传风险因素，发现IDH1、IDH2突变与更好OS相关，而ELN 2022定义的不良核型、KMT2A重排（KMT2A rearrangements, KMT2Ar）、TP53和KRAS突变与较差OS相关。该模型采用积分法分层，在低、中、高风险组之间的区分度优于mPRS，并提升了对3年生存的预测能力。其改进之处在于纳入了更多基因事件和更广泛的检测谱，例如DDX41突变与更高CR/CRi率相关。
2.1.4. Beat-AML 2024
Beat-AML 2024试图对ELN 2022高危组进行再细化，将原ELN有利和中间风险合并为新的有利组，并利用IDH2、MLL2、KRAS和TP53等突变重新定义高危与中危患者。该方法改善了风险区分度，但由于其纳入患者仅约三分之一接受HMA + venetoclax，其他患者接受多种替代性低强度方案，因此其临床推广性仍需谨慎判断。
2.1.5. AGILE Study
AGILE研究比较了IDH1突变初治AML中azacitidine + ivosidenib与azacitidine + placebo的疗效，证实前者可提高缓解率并显著延长OS。作者借此指出，mPRS主要适用于HMA + venetoclax治疗情境，对于采用其他机制方案的患者，其预测价值明显下降。该发现强调风险模型必须与治疗策略相匹配。
2.1.6. ASTRAL-1 Study
ASTRAL-1研究在大规模老年AML低强度治疗人群中开展广泛靶向测序，发现ELN 2022同样难以有效区分生存曲线，而基于突变和细胞遗传特征重建的风险组则能够更清晰地区分DDX41突变的良好预后与FLT3-ITD、尤其TP53突变的不良预后。这进一步拓展了低强度治疗背景下的重要分子标志物谱系。
2.1.7. ELN 2024 Genetic Risk Classification
针对前述多模型并存、信息分散的问题，ELN 2024提出了面向接受低强度治疗成人AML患者的遗传风险分类。该体系与mPRS相近，但新增DDX41作为良好风险标志，并强调IDH1突变仅在使用ivosidenib时才属于良好风险。作者认为该版本是重要进步，但仍存在若干未决问题，例如某些对venetoclax高度敏感且缺乏共存信号通路突变的病例，是否应单独划分更优亚组。
2.1.8. Refined ELN 2024 Risk Stratification
在ELN 2024发布后不久，研究人员提出进一步细化版本。该系统基于多中心接受HMA + venetoclax的一线治疗患者数据，显示NPM1、IDH1/2和DDX41突变患者具有特别长的生存，而KRAS与PTPN11突变提示更差OS；NRAS的风险影响则不同于KRAS。修订后体系将NPM1、IDH1/2、DDX41且无KRAS、NRAS、PTPN11、FLT3-ITD、TP53突变者归为有利组，将KRAS、PTPN11、TP53突变归为不良组，从而实现更精细的个体化预后判断。
2.1.9. PRISM (Prognostic Risk Integration for Survival Modeling) Study
PRISM模型代表目前最全面的风险整合方向。该模型纳入2301例患者，绝大多数接受HMA + venetoclax治疗，同时综合30种AML相关突变、ELN 2022细胞遗传风险、继发性AML（secondary AML, sAML）、治疗相关AML（therapy-related AML, tAML）、年龄等临床变量，并为各变量赋予不同权重。与mPRS相比，PRISM重新分配了超过一半患者的风险归类，并显著改善OS分层效果。作者认为，PRISM通过考虑共突变权重及临床因素，提供了迄今最精准的老年AML低强度治疗预后评估框架。
2.2. Phenotypically Defined Risk
除遗传学外，AML细胞表型同样决定venetoclax敏感性。单核细胞样分化与venetoclax耐药相关，这与白血病干细胞（leukemic stem cell, LSC）分化状态及抗凋亡蛋白表达模式密切相关。更成熟、单核样细胞BCL2表达较低而MCL1较高，对venetoclax反应较差。研究人员据此开发了凋亡介导因子组合评分（mediators of apoptosis combinatorial score, MAC score），通过流式细胞术评估LSC内BCL2、BCL-xL与MCL1比例，以预测个体反应和潜在治疗时长。后续研究表明，在某些亚群，尤其NPM1野生型（NPM1wt）AML中，单核样表型与较差OS相关；而在NPM1突变AML中则可能相反。这说明遗传背景、分化状态与凋亡依赖性之间存在复杂互动，提示未来风险分层有望整合分子和表型双重信息。
3. Treatment of Older AML Patients with Good-Risk Mutations: IDH1 and NPM1
本节讨论老年AML中两类相对预后较佳的分子亚型，并强调“良好风险”并非静态概念，而受到共突变、治疗方案和MRD清除深度等多因素共同塑造。
3.1. IDH1-Mutated AML
作者首先概述了IDH1/2突变在AML发生中的生物学作用：突变型IDH1/2将α-酮戊二酸（α-ketoglutarate, α-KG）转化为致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate, 2-HG），导致表观遗传失衡、分化阻滞和白血病发生。IDH1突变约见于6%–10%的AML，在老年、正常核型AML中更常见。ivosidenib的可及性显著改变了此类AML的治疗格局。文中指出，ivosidenib + azacitidine在AGILE研究中取得显著获益，其药效学特点为显著降低2-HG并解除分化阻滞，早期可见中性粒细胞恢复而非加重骨髓抑制。与此同时，IDH抑制剂相关分化综合征（differentiation syndrome, DS）具有与急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）不同的时序特征，可能在治疗较晚阶段出现，因此临床需长期警惕发热、呼吸困难、低血压和肺部浸润等表现，并及时应用地塞米松处理。作者还重点讨论了加拿大开展快速IDH1分子检测的现实必要性，因为靶向药一线应用要求诊断周转时间显著缩短。对于azacitidine + venetoclax与azacitidine + ivosidenib之间的比较，文中强调跨试验比较存在局限，但承认临床实践中不可避免会进行疗效权衡；未来三联方案及EVOLVE-1等随机研究将进一步界定最佳策略。
3.2. NPM1-Mutated AML
NPM1突变AML虽然传统上被视为有利风险，但其实具有显著生物学异质性。NPM1突变不仅导致蛋白异常胞浆定位，还通过依赖XPO-1的染色质结合改变HOXA/HOXB、MEIS1和IRX家族基因表达，使祖细胞停留于干细胞样未分化状态。该亚型几乎总伴随其他突变，常见包括DNMT3A、FLT3-ITD、RAS通路基因和IDH突变。文中综述多个分型框架，指出NPM1突变伴随不同共突变时，其MRD清除能力、复发风险和治疗敏感性均不同。对于老年患者，多数情况下azacitidine + venetoclax仍是首选一线方案；若NPM1突变不伴FLT3-ITD、KRAS/NRAS、TP53等中间或不良风险突变，中位OS可达27个月。作者进一步指出，单核样分化通常提示venetoclax敏感性下降，但在NPM1突变AML中反而可能因BCL2上调而保留较高敏感性。超敏NPM1定量PCR研究还表明，约40%接受azacitidine + venetoclax治疗的患者可在第4或5周期达到深度分子学清除，且与极低复发率和显著延长生存密切相关。值得注意的是，IDH1与NPM1双突变患者在venetoclax方案中MRD阴性率尤其高，提示部分重叠分子亚群可能存在多种有效治疗选择。最后，作者强调menin抑制剂是NPM1突变AML的重要新兴方向，其通过破坏KMT2A-
menin表观遗传复合物、抑制HOX/MEIS程序而诱导分化，早期临床试验已显示出令人鼓舞的活性，未来可能重塑该亚型治疗格局。
3.3. Summary
本节总结认为，良好风险老年AML的低强度治疗正在快速演进。IDH1突变AML可从azacitidine + ivosidenib中获益，NPM1突变AML则对venetoclax基础方案尤其敏感，MRD导向评估和三联治疗策略有望进一步提升精准度。与此同时，口服方案及menin抑制剂等新策略可能在不久将来显著改变临床实践。
4. Treatment of Older AML Patients with Adverse Risk Mutations: FLT3-ITD and TP53
本节转向两类高危分子亚型，指出其治疗目标、药物选择、移植策略及维持治疗均更具挑战性。
4.1. FLT3-Mutated AML
FLT3突变是AML最常见基因异常之一，其中FLT3-ITD预后较差，尤其在老年患者中更难处理。文中指出，在低强度治疗背景下，FLT3-ITD通常被归类为中间风险，但真实结局仍不理想。VIALE-A及其后续分析提示，azacitidine + venetoclax在FLT3突变患者中有一定疗效，但FLT3-TKD患者OS明显优于FLT3-ITD患者。随后，gilteritinib联合azacitidine + venetoclax的三联方案在不适合强化治疗的新诊断患者中获得极高CR/CRi率和较高MRD阴性率，并使相当比例患者成功桥接至alloSCT；VICEROY研究的中期结果亦支持该方案活性。对于适合强化治疗的老年患者，midostaurin或quizartinib联合强化化疗仍是可行标准方案。作者比较了两者的适应证与特点：midostaurin对FLT3-TKD亦有效，而quizartinib更偏向FLT3-ITD，并具有维持治疗适应证。复发/难治（relapsed/refractory, R/R）FLT3突变AML方面，ADMIRAL研究确立了gilteritinib优于强化及非强化挽救化疗的地位，且其可用于移植前后维持。对于alloSCT和维持治疗，作者总结现有证据认为，部分老年患者仍可从移植中获益，而移植后FLT3抑制剂维持、尤其在MRD阳性患者中的应用，正逐渐成为实践趋势，不过最佳药物及策略仍待明确。
4.2. TP53-Mutated AML in Older Patients
TP53突变AML是老年患者中最具挑战性的亚型之一，常见于复杂核型、继发性AML和治疗相关AML，已被ELN 2022及ICC 2022单独列为不良风险实体。文中综合现有证据指出，无论采用强化化疗、HMA单药还是HMA + venetoclax，TP53突变AML的中位OS均仅约6个月，提示当前标准治疗普遍疗效不佳。作者进一步讨论了单等位与双等位/多击（multi-hit）TP53异常的预后差异，认为双等位异常通常提示更差结局，尽管在AML中的界定与临床意义仍存在争议。诱导治疗方面，作者倾向认为多数老年TP53突变患者更适合HMA基础方案；若计划进行alloSCT，可考虑HMA + venetoclax以更快降低白血病负荷后尽早移植；而对于不适合移植的高龄、虚弱患者，HMA单药可能以更小毒性提供相近结局。关于移植，作者强调alloSCT可能使极少数患者获长期生存，但总体复发率高、资源消耗大，且长期OS通常不足20%。因此，拟行移植时应结合疑似单等位病变、移植前CR/CRi状态、体能状况和造血干细胞移植合并症指数（hematopoietic cell transplant-comorbidity index, HCT-CI）等因素谨慎筛选，并充分与患者沟通获益不确定性。文章最后指出，尽管围绕TP53功能恢复、耐药通路抑制、免疫治疗及细胞治疗已开展多种探索，但迄今尚无突破性疗法，持续纳入临床试验仍是核心建议。
5. Conclusions and Future Directions
结论部分强调，本文讨论的各主题并非彼此孤立，而是共同反映出老年AML低强度治疗时代“生物学认识深化—风险分层优化—治疗个体化增强”的整体趋势。研究人员认为，遗传学与表型信息正在共同重塑风险评估框架，并进一步揭示药物敏感性、凋亡调控与分化状态之间的内在联系。NPM1突变AML并非单一实体，而是由多个具有不同风险和治疗反应的亚群组成；FLT3突变AML虽仍棘手，但新药批准与MRD导向策略有望逐步改善预后；TP53突变AML则仍是当前最突出的未满足临床需求之一。总体而言，未来研究方向将集中于更精准的分层模型、更加合理的靶向与联合治疗方案，以及持续推进临床试验，以改善老年AML患者的长期结局。
