《Current Oncology》：Magnetic Resonance-Guided Radiotherapy for Unresectable Hepatocellular Carcinoma with Bile Duct Tumor Thrombus: A Case Series and Review of Treatment Options
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一线（1L）治疗套细胞淋巴瘤（MCL）持续快速发展，近期多项II期和III期试验一致显示新型共价Bruton酪氨酸激酶抑制剂（cBTKi）联合方案的活性。既往治疗选择标准如患者年龄、体能状态及自体干细胞移植（ASCT）的适用性，通常仍适用于部分但非全部这些新型
一线（1L）治疗套细胞淋巴瘤（MCL）持续快速发展，近期多项II期和III期试验一致显示新型共价Bruton酪氨酸激酶抑制剂（cBTKi）联合方案的活性。既往治疗选择标准如患者年龄、体能状态及自体干细胞移植（ASCT）的适用性，通常仍适用于部分但非全部这些新型方案。这种潜在的灵活性要求在决策过程中考虑额外因素，例如MCL生物学特征、患者风险耐受性、后勤及资源影响，以及对后续治疗选择的影响。本文通过三个代表性病例，探讨这些新兴cBTKi方案在一线治疗中的选择，并讨论这些方案已实现和预期的获益、局限性、挑战及持续存在的证据缺口。
**1. 背景**
套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见、分子复杂的非霍奇金淋巴瘤亚型，约占淋巴瘤病例的5%至7%。诊断时中位年龄为60至70岁，多数患者为男性且表现为晚期疾病。根据国际共识分类和世界卫生组织的分类，MCL基于其异质性临床病程被分为惰性或侵袭性。无论分类如何，患者通常需要多线治疗来控制疾病。历史上，MCL预后较差，中位总生存期（OS）为3至5年。过去几十年，治疗领域的显著进展包括剂量强化化疗免疫治疗（CIT）方案、巩固性自体干细胞移植（ASCT）和利妥昔单抗维持治疗，这些已显著改善临床结局。共价Bruton酪氨酸激酶抑制剂（cBTKis，即伊布替尼、阿可替尼和泽布替尼）的引入，最初作为复发/难治性（R/R）疾病的单药治疗，近期作为一线（1L）联合方案的一部分，同样具有变革性。这些靶向药物已在四项近期III期试验中接受一线评估，包括针对年轻、体能良好患者的TRIANGLE研究（伊布替尼+R-CHOP/R-DHAP），以及针对老年、体能不佳患者的SHINE、ECHO和ENRICH研究。此外，其他cBTKi联合方案，如无化疗三联疗法（包括抗B细胞淋巴瘤2（BCL-2）+cBTKi+抗CD20治疗），已进行II期评估。尽管新型一线cBTKi方案带来了进展，但MCL仍是一种不可治愈且常为侵袭性的疾病。治疗反应仍因风险特征而异，且毒性对许多患者而言仍是强化一线方案的顾虑，导致治疗回避、停药或非复发死亡（NRM）。此外，基因组不稳定性及治疗耐药性常随治疗线数增加而增加，导致疾病动力学恶化和生存结局降低。这些考虑强调需优先选择最佳一线治疗以提供持久缓解，同时承认对后续治疗选择的潜在影响（包括疗效、毒性和药物可及性）。认识到这些挑战，本文综合并比较了近期改变实践的一线MCL临床试验，并审视了当前及新兴方案的相对优势和局限性。采用基于病例的讨论框架，讨论这些发现如何应用于加拿大公共资助医疗体系下的真实临床实践。
**2. 基于病例的讨论**
**2.1. 概述**
本文提出的考虑因素和治疗选择反映了合著者的个人观点，这些观点基于一线MCL（及部分其他血液系统恶性肿瘤）的II期和III期临床试验的全部证据以及真实临床实践经验。合著者承认跨试验比较的显著局限性，以及需要优化一线治疗同时尽可能减少毒性的必要性。他们也认识到与患者共同决策（SDM）的重要性，并强调个体患者对治疗持续时间（如便利性、毒性风险、成本）、疗效和耐受性的优先考虑必须纳入一线及后续治疗选择中。
**2.2. 代表性病例1：经典MCL**
该患者65岁，处于TRIANGLE、SHINE和ECHO临床试验的入组阈值附近。因此，应通过个体化治疗决策仔细权衡每种方法的潜在获益和风险。
**2.2.1. 治疗选择考虑：I + R-CHOP/R-DHAP后维持IR（TRIANGLE）**
TRIANGLE是一项大型（n=870）随机研究，其中伊布替尼-CIT联合治疗显示出良好的疗效结局，包括高总缓解率（ORR）以及中位随访54.9个月时的无失败生存（FFS）和OS获益。鉴于展示了统计学显著的OS获益，其结果被认为比SHINE和ECHO的结果更可靠，尽管承认试验人群在年龄和体能状态上的差异。患者体能状态是治疗选择的关键决定因素，因为R-CHOP/R-DHAP比BR更强化，且与更大的毒性相关，包括骨髓抑制、感染、肾损伤、心脏毒性、住院和输血需求。如果神经病变不是问题，R-DHAOx（利妥昔单抗-地塞米松、高剂量阿糖胞苷和奥沙利铂）可替代R-DHAP，因为与顺铂相比，奥沙利铂的安全性特征更优，且两种方案均被纳入TRIANGLE。支持R-DHAOx的额外证据来自一线MCL的LyMA试验的事后分析，该分析显示奥沙利铂与显著改善的PFS和OS相关，并且是独立的有利预后因素（与低MCL国际预后指数（MIPI）评分并列）。支持选择TRIANGLE方案的另一个因素是固定的治疗持续时间。与SHINE和ECHO中持续使用cBTKi治疗相比，TRIANGLE中两年的维持伊布替尼可能限制累积毒性、治疗耐药性、医疗资源利用（HCRU）和成本，正如在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中观察到的固定疗程方法。这种固定疗程方法也可能增加对患者、医生和支付方的吸引力，并在理论上保留了复发时cBTKi再治疗的选择，前提是积极治疗期间无疾病进展。然而，目前尚无TRIANGLE后复发患者cBTKi再挑战结局的数据，包括再治疗的最佳时机和既往cBTKi暴露对后续耐药性的影响。尽管有潜在获益，但约2.5年的cBTKi暴露仍可能与累积毒性（如感染）相关，并可能影响疫苗反应，正如CLL中所示，强调了监测和支持性护理以减轻不良事件（AEs）的重要性。与下文讨论的BR已知的淋巴细胞耗竭效应相反，选择TRIANGLE也可能保留T细胞功能，并为cBTKi治疗进展的患者提供后续嵌合抗原受体（CAR）-T细胞治疗的资格。尽管CAR-T细胞治疗在加拿大获批用于三线（3L）治疗，但brexucabtagene autoleucel的ZUMA-2试验入组了仅接受过一线治疗的患者；因此，区域CAR-T细胞治疗资助标准可能支持对TRIANGLE方案期间进展的罕见患者进行二线（2L）给药。重要的是，TRIANGLE方案包含伊布替尼，这是一种第一代cBTKi，其耐受性不如第二代cBTKis。从CLL和华氏巨球蛋白血症的III期ELEVATE-RR、ALPINE和ASPEN试验中推断的结果表明，与阿可替尼和泽布替尼相比，伊布替尼的心血管（CV）事件、其他严重AE及因毒性停药的风险更高。因此，在选择TRIANGLE联合治疗前应考虑患者的心血管风险特征，并可考虑将伊布替尼替换为第二代cBTKi，尽管尚无数据支持此方法。目前加拿大RECTANGLE试验正在一线MCL中评估阿可替尼+R-CHOP。尽管该患者既往可能被考虑高剂量化疗（HDT）后ASCT，但在TRIANGLE中，接受I + R-CHOP/R-DHAP而未行HDT-ASCT的患者实现了与接受I + R-CHOP/R-DHAP + HDT-ASCT的患者相当的完全缓解（CR）、FFS和OS率。这些患者也经历了更少的HDT-ASCT相关毒性，如血细胞减少和感染。在保持疗效的同时避免HDT-ASCT相关毒性的机会，使TRIANGLE的A+I组成为这位65岁患者有吸引力的选择。
**2.2.2. 治疗选择考虑：BR + cBTKi（SHINE, ECHO）**
SHINE和ECHO中使用的BR + cBTKi联合方案适用于不适合强化CIT或ASCT的患者，因为它们可延长PFS，并可能提供比TRIANGLE方案更好的耐受性特征。BR骨架的安全性数据优于R-CHOP/R-DHAP，因此更适合老年和/或合并症患者。此外，选择BR + cBTKi治疗提供了使用第二代cBTKi（ECHO中的阿可替尼）的机会，该药目前尚未在加拿大获批用于MCL的公共资助。BR + cBTKi方案的完全门诊给药模式也可能具有吸引力，而TRIANGLE中使用阿糖胞苷可能需要住院治疗，具体取决于当地资源。类似地，使用BR可避免留置中心静脉通路装置的需求，而部分患者使用高剂量阿糖胞苷时可能需要此装置。尽管有良好的安全性和PFS结果，但SHINE或ECHO未显示OS获益。SHINE中BR + 伊布替尼在七年时观察到OS趋势不佳，而ECHO中BR + 阿可替尼在三年时报告了数值上有利的OS趋势，与TRIANGLE的时间点相似。尽管如此，PFS对患者和医生均有临床意义，并且是许多其他MCL治疗的基准。在SHINE和ECHO中，cBTKi治疗持续至疾病进展（PD）或不耐受，这对累积毒性、耐药性和成本有影响。使用BR + 持续cBTKi联合方案也可能限制治疗期间发生PD的患者的挽救治疗选择，因为cBTKi耐药可能导致无法使用伊布替尼+维奈托克（I+V）联合方案。然而，未来随着新型替代方案如CAR-T细胞治疗、非共价BTKi选项（吡托布鲁替尼）和双特异性抗体（如格洛菲他单抗和奥德罗奈昔单抗）的出现，这一问题可能被规避。最后，如果该患者表现为高生物学风险MCL，苯达莫司汀可能不是cBTKi治疗的理想搭档，因为其在侵袭性亚型中疗效降低，且其延长的淋巴细胞耗竭效应可能损害免疫重建并影响后续CAR-T细胞的制造和疗效。
**2.3. 代表性病例2：标准风险MCL（两种情景）**
鉴于该患者年龄较大，在多数中心被认为不适合TRIANGLE方案，但可考虑一线BR后复发时使用cBTKi，或一线BR + cBTKi联合治疗。
**2.3.1. 治疗选择考虑：BR（保留cBTKi用于复发；StiL-1, BRIGHT, SHINE/ECHO对照组）**
使用BR（伴或不伴利妥昔单抗维持）相关的毒性较少，且积极联合治疗持续时间短于BR + cBTKi，且不损害OS。然而，单用BR的PFS较差：未接受联合cBTKi治疗的患者更可能早期复发，需要后续二线和三线治疗。尽管如此，SHINE和ECHO试验中观察到的PFS1中位改善（约25至28个月）与复发后单药BTKi治疗达到的中位PFS2相当，凸显了序贯策略的可行性，即单用BR治疗的患者可在复发时通过cBTKi有效挽救。此外，SHINE和ECHO中未观察到OS获益，提示部分MCL患者通过一线BR后复发时使用cBTKi可获得相似的长期结局，支持两种治疗策略的可行性。将cBTKi治疗保留至二线也可能允许在一线BR后暂停持续治疗（认识到许多患者在此期间仍接受利妥昔单抗维持）。这种暂停有助于减少累积毒性和总体医疗成本，并改善患者健康相关生活质量（HRQoL）。此外，患者和医生可能放心，因为复发时将有经证实的二线cBTKi选项或更有效的新型二线联合方案（如I+V）可用。然而，部分患者对二线cBTKi治疗无反应，这构成具有挑战性的临床情景，且有一部分患者（尤其是极侵袭性疾病患者）可能永远无法进展至二线治疗。因此，一线直接纳入cBTKi治疗可确保接受这一有效药物类别，并可能帮助最大化一线疾病控制，同时延迟首次和第二次复发。
**2.3.2. 治疗选择考虑：一线BR + cBTKi联合方案（SHINE, ECHO）**
与单用BR + 利妥昔单抗维持治疗相比，BR + cBTKi + 利妥昔单抗维持联合方案的关键优势在于将PFS延长约两年（中位）。此外，在ECHO试验的近期分析中，与BR后复发时使用BTKi相比，将阿可替尼纳入一线治疗不仅降低了需要二线治疗的风险（11% vs. 33%），也降低了需要三线治疗的风险（3% vs. 12%）。阿可替尼组至三线治疗或死亡的中位时间未达到，而安慰剂组为73.8个月，提示一线治疗的优化可提供长期疾病控制。尽管有这些获益，但根据SHINE或ECHO，持续使用一线cBTKi直至疾病进展或不可耐受，可能增加累积毒性、过早停药、治疗耐药性和/或成本的风险，且可能不被部分患者偏好。尽管如此，这些顾虑可能部分被ECHO中阿可替尼的可及性所抵消，因为BR + 阿可替尼的安全性特征似乎优于SHINE中BR + 伊布替尼。考虑到这些一线BR和BR + cBTKi策略之间无OS差异及其相关的权衡，该病例强调了与适合任一方法的患者进行共同决策的重要性。应仔细平衡患者特征、疾病风险、治疗持续时间、疗效、耐受性和可及性。部分患者可能偏好治疗间歇并将cBTKi保留用于复发，而另一些患者可能优先考虑疾病控制，一线同时使用所有三类药物。
**2.3.3. 治疗选择考虑：BR + cBTKi联合方案（SHINE, ECHO）**
尽管目前缺乏直接比较数据，但BR + cBTKi联合方案可能比IR更有效，因为在SHINE和ECHO中其与BR相比延长了PFS；相比之下，ENRICH试验中IR的PFS仅与BR相当。此外，两种联合方案具有不同的安全性特征。BR可能观察到中性粒细胞减少增加；然而，这种AE比伊布替尼相关的心血管并发症更可预测且更易管理。重要的是，选择ECHO方案允许使用一线阿可替尼，该药可能比伊布替尼耐受性更好，且仅获批与BR联合使用而非单药治疗。
**2.3.4. 治疗选择考虑：伊布替尼+利妥昔单抗（ENRICH）**
ENRICH是首个评估一线无化疗策略在MCL中应用的随机II/III期试验，此前该方法的证据仅限于早期研究。在ENRICH中，IR与CIT相比显示出更优的PFS，但获益似乎仅限于对照组的R-CHOP亚组；如前所述，与BR相比未观察到显著PFS获益。无化疗策略可能对细胞毒性治疗反应不佳的高生物学风险亚群（如TP53突变（TP53m）患者）感兴趣。然而，ENRICH的探索性事后分析显示，伊布替尼的获益可能矛盾地集中于低风险患者（如Ki-67<30%），而母细胞变异型患者通过CIT获得改善的PFS，尽管分析受限于小样本量。此外，虽然IR联合方案可能受希望避免化疗相关毒性的患者偏好，但该方案并非无风险。例如，尽管≥3级血液学毒性在IR组显著降低，但总体≥3级AE率更高，这一发现可能部分反映了持续伊布替尼给药直至疾病进展或不可耐受毒性相关的更长治疗暴露。试验还显示，心血管毒性仍是伊布替尼的特别顾虑，IR组观察到的心房颤动发生率高于CIT组。尽管有这些发现，患者HRQoL在IR组改善更快，且治疗中期高于CIT组，但长期HRQoL结局在两组间相似。需要延长随访以确定伊布替尼是否与较低的继发性恶性肿瘤风险相关，这是CIT的一个关键顾虑。总体而言，预计第二代cBTKi-利妥昔单抗方案（包括II期ALTAMIRA和CARAMEL试验中评估的阿可替尼+利妥昔单抗，以及III期MANGROVE试验中的泽布替尼+利妥昔单抗）将提供比IR更耐受的方法。在ALTAMIRA中，低风险生物学患者通过阿可替尼+利妥昔单抗获得的PFS获益显著大于高风险MCL患者，这一发现与ENRICH的结果相当。由于该患者适合BR + cBTKi或IR方案，且两种方案均无经证实的OS获益，且均涉及持续使用cBTKi治疗，方案选择将需要在个体患者情况的背景下权衡利弊。对于比当前病例更虚弱的患者，无化疗方案可能更优，因为BR可能耐受性差；对于更健康的患者，鉴于PFS数据，BR + cBTKi可能更优。
**2.4. 代表性病例3：高风险MCL**
**2.4.1. 高风险MCL的特征**
高风险MCL的识别通过评估临床和分子预后因素来确定。对于新诊断患者，最重要的高风险特征包括TP53m的存在（通过二代测序（NGS）确认）、高Ki-67（≥30-50%）、高MCL国际预后指数（MIPI）评分（≥6.2）以及侵袭性组织学（母细胞型或多形性）。其他高风险特征包括复杂核型、系统性疾病伴中枢神经系统受累、巨大肿块、荧光原位杂交检测del(17p)、免疫组化（IHC）p53蛋白过表达，以及存在其他基因突变如CCND1、CDKN2A、NOTCH1/2、KMT2D、NSD2和SMARCA4。具有这些预后因素（尤其是TP53m阳性疾病）的患者对新治疗选择的需求最为迫切。
**2.4.2. 治疗选择考虑：I + R-CHOP/R-DHAP ± ASCT后维持IR（TRIANGLE）**
高风险MCL患者可能受益于一线使用包含具有互补作用机制治疗的多种药物方案。因此，如TRIANGLE试验所做，将cBTKi整合入一线治疗可能对预期仅从CIT获得有限获益的个体具有吸引力。在TRIANGLE中，对高p53表达（>50%）和其他不良风险特征患者的亚组分析表明，接受伊布替尼者的FFS优于未接受者。然而，该研究未按高风险特征（包括TP53m阳性疾病）进行分层以正式评估疗效，且亚组分析受限于小样本量（例如，并非所有患者都评估了高风险生物学疾病特征）和降低的统计效力。此外，p53状态通过IHC而非NGS评估，可能导致风险错误分类。尽管使用伊布替尼似乎改善了生存结局，但尚不清楚TRIANGLE中使用的强化R-CHOP/R-DHAP骨架相关的毒性在TP53m阳性MCL中是否合理，因为强化化疗在该疾病中未与持续疾病控制相关。如果为该患者选择TRIANGLE方案，应考虑几个因素以确定诱导治疗后是否包含ASCT。首先，尽管CIT后ASCT（伴或不伴后续利妥昔单抗维持）的长期数据显示在相当比例MCL患者中实现了持续缓解和潜在功能性治愈，但ASCT可引起显著毒性，需要实质性资源和社交支持，可能损害后续CAR-T细胞治疗的T细胞功能，且通常在TP53m阳性疾病个体中提供有限疗效。此外，在TRIANGLE的总体试验人群中，省略ASCT未带来FFS或OS损害；然而，亚组分析提示，在更高风险患者亚群（包括高Ki-67、母细胞型或多形性组织学、和/或高p53表达）中，ASCT加伊布替尼（“A+I”组）可能与仅伊布替尼（“I”组）相比改善FFS，但这些事后分析统计效力不足。总体而言，对于高风险TP53m阳性疾病患者，ASCT巩固的最佳作用仍不明确。尽管当前TRIANGLE的随访持续时间有限（约四年），因此CIT + cBTKi（无ASCT）的长期持久性仍不确定，但鉴于早期疗效结局相似及毒性考虑，对于接受TRIANGLE诱导联合一线cBTKi治疗的多数MCL患者，省略ASCT可能是合理的。对于诱导后达到微小残留病（MRD）阴性状态的患者，也可省略ASCT，如EA5141试验所示。因此，TRIANGLE方案中是否包含ASCT应与高风险患者逐例讨论，并仅考虑那些接受增加毒性风险的患者。另一种巩固选择，异基因干细胞移植（alloSCT），通常被认为不适合大多数MCL患者的一线治疗，因为NRM、移植物抗宿主病（GVHD）和感染等风险升高。尽管如此，鉴于TP53m阳性MCL的预后极差以及CAR-T细胞治疗在进展前不可及，对一线治疗有反应且体能良好、有动力的患者可考虑个体化进行巩固性alloSCT，因为它仍然是MCL中少数显示治愈潜力的治疗之一，包括在一小系列的TP53m阳性病例中。此类患者必须接受与NRM、GVHD和感染相关的风险。
**2.4.3. 治疗选择考虑：cBTKi-BCL2i联合方案（BOVen, TrAVeRse, SYMPATICO）**
由于TP53m阳性MCL患者通过CIT ± cBTKi治疗可能结局不佳，新型靶向方案日益受到青睐，并预期具有比强化联合化疗更有利的安全性特征。高风险MCL患者常显示BCL2过表达，导致凋亡抵抗，尤其是母细胞变异型、TP53m阳性疾病患者。cBTKi-BCL2i联合治疗被认为通过互补性靶向生存通路来增强凋亡并诱导更深缓解。尽管近期多项II期试验在MCL中显示出cBTKi-BCL2i联合方案的良好疗效，但纳入高风险特征患者的比例差异很大。严格的入组标准和试验筛选入组所需时间可能导致最快速进展或高风险表现的患者代表性不足。II期BOVen试验（泽布替尼、维奈托克和奥妥珠单抗联合治疗）是唯一专门针对新诊断、NGS定义TP53m阳性MCL的前瞻性研究。该试验的两年PFS率为72%，优于其他TP53m阳性MCL队列中观察到的结局，且初始随访时MRD阴性率很高（28.2个月，第13周期：95%患者达到1×10
-5灵敏度；84%达到1×10
-6）。该试验基于不可检测MRD状态的治疗指导令人感兴趣，结果提示即使高风险患者也可能有机会停止治疗。然而，数据受限于相对较小的研究人群（n=25）和缺乏对照组。另一项研究，II期TrAVeRse试验（N=108），为第二代cBTKi-BCL2i联合方案的疗效和安全性提供了进一步证据，显示一线阿可替尼、维奈托克和利妥昔单抗治疗在总体人群和TP53m阳性疾病患者中均具有良好的反应和安全性结局。此外，II期SYMPATICO试验验证了I+V联合方案用于TP53m阳性MCL的一线治疗，在一个29例患者队列中显示ORR为90%，CR率为55%，中位PFS为22个月。在试验的随机队列中，与单用伊布替尼相比，I+V在TP53m阳性R/R MCL患者中也观察到PFS获益。
**3. 结论**
支持使用新型cBTKi联合方案（包括CIT配对和无化疗方法）的证据正在迅速扩展，可能进一步改善MCL患者的一线结局。在多项II期和III期试验中，这些方案与临床意义上的获益相关，包括在既往治疗选择有限的患者群体（如老年、虚弱和ASCT不适合者，以及高风险、TP53m阳性疾病患者）中改善结局。如本文讨论的病例所示，仍存在若干不确定性领域，值得进一步研究。这些包括某些治疗方案之间缺乏直接比较评估、当前研究相对较短的试验随访持续时间、特定患者亚群（尤其是高风险生物学疾病患者）的数据有限，以及cBTKi在MCL中最优序贯治疗的不确定性。在缺乏当代策略（如TRIANGLE、ECHO和ENRICH）的长期和/或头对头比较证据的情况下，治疗选择应个体化，并通过共同决策指导，纳入多种考虑因素。这些因素可能包括患者年龄、体能状态和合并症、疾病相关风险特征、治疗持续时间和毒性特征、便利性（如家庭、照护者、旅行和工作影响）、后勤可行性和资源需求、监管批准和报销标准、对后续治疗选择（包括CAR-T细胞治疗资格）的影响，以及患者偏好和治疗目标。应就相关治疗选择及其短期和长期预期获益和风险向患者提供咨询。在此背景下，分析患者对短期毒性相对于长期生存获益可能性的看法具有意义。在加拿大，药物资助的延迟以及省际和区域间基础设施和地理位置的差异可能影响实际可及性和可行性，尤其是对于需要住院给药或密集监测的治疗。这些因素不仅影响报销，还影响农村或偏远地区患者的治疗便利性和实际照护负担。通过临床试验和真实世界数据收集及真实世界证据生成对cBTKi联合方案的持续评估，有望阐明长期结局（包括疗效、安全性、HRQoL和HCRU），并更好地支持可及性。这些数据也可能进一步阐明纳入第二代cBTKi和其他新兴药物的联合方案的价值、TP53m阳性疾病及其他高风险指标中的结局、ASCT可能修订的角色、无化疗方案的选择、固定疗程方法或其他停药规则（如达到MRD阴性）的整合，以及考虑当前和预期的后续治疗选择的优化药物序贯。总体而言，持续和新兴的数据将进一步精炼证据基础，并支持MCL患者日益个体化的一线治疗选择。
