《Current Oncology》：First-Line Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor-Based Regimens for Mantle Cell Lymphoma
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套细胞淋巴瘤（MCL）的一线（1L）治疗正在快速演进，近期几项II期和III期临床试验一致表明，新型共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂联合疗法显示出临床活性。既往的治疗选择标准，如患者年龄、体能状态以及是否符合自体干细胞移植（ASCT）条件，通常仍适用于部分而非全部的
套细胞淋巴瘤（MCL）的一线（1L）治疗正在快速演进，近期几项II期和III期临床试验一致表明，新型共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂联合疗法显示出临床活性。既往的治疗选择标准，如患者年龄、体能状态以及是否符合自体干细胞移植（ASCT）条件，通常仍适用于部分而非全部的新型治疗方案。这种治疗灵活性要求在决策时考虑额外因素，如MCL生物学特性、患者风险耐受度、医疗资源合理性以及对后续治疗线选择的影响。本文通过三个典型患者病例，探讨在这些新兴及既有的cBTKi方案中如何进行1L治疗选择，并讨论这些方案的已知与预期益处、局限性、挑战以及尚存的证据缺口。
1. 背景
套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见且分子特征复杂的非霍奇金淋巴瘤亚型，约占淋巴瘤病例的5%至7%。诊断时的中位年龄为60至70岁，多数患者为男性且表现为晚期疾病。根据其异质性的临床病程，MCL被分为惰性或侵袭性两类。无论何种分类，患者通常需要多线治疗来控制疾病。历史上，MCL预后较差，中位总生存期（OS）仅为3至5年。过去几十年中，治疗领域取得了显著进展，包括剂量增强的化学免疫治疗（CIT）、巩固性自体干细胞移植（ASCT）以及利妥昔单抗维持治疗，这些均显著改善了临床结局。共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（cBTKis，如伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼）的引入同样具有变革性，最初作为复发/难治性（R/R）疾病的单药治疗，近期则被纳入一线（1L）联合方案。这些靶向药物在近期的四项III期试验中进行了1L评估，包括针对年轻、强健患者的TRIANGLE研究（伊布替尼+R-CHOP/R-DHAP），以及针对老年、不适合强烈治疗患者的SHINE、ECHO和ENRICH研究。其他cBTKi联合方案，如包含抗B细胞淋巴瘤2（BCL-2）+cBTKi+抗CD20的无化疗三联方案，也进行了II期评估。尽管新型1L cBTKi方案带来了进展，MCL仍是一种不可治愈且常具侵袭性的疾病。治疗反应因风险特征而异，且强化1L方案的毒性仍是许多患者的担忧，导致治疗回避、停药或非复发性死亡率（NRM）。此外，基因组不稳定性和治疗耐药性通常随着治疗线的增加而增加，导致疾病动力学恶化和生存结局下降。这些因素强调需优先考虑最佳1L治疗以提供持久缓解，同时需考虑对后续治疗在疗效、毒性和药物可及性方面的潜在影响。
2. 基于病例的讨论
2.1. 概述
研究人员提出的考虑因素和治疗选择基于研究人员的临床实践经验以及II/III期试验证据。研究人员认识到跨试验比较的局限性，并强调乐观1L治疗同时尽量减少毒性的必要性。研究人员还认同共同决策（SDM）的重要性，强调与治疗持续时间、疗效和耐受性相关的个体患者优先事项须纳入1L及后续治疗的选择考量。
2.2. 病例1：经典型MCL
对于一名65岁、处于TRIANGLE、SHINE和ECHO试验入组年龄阈值附近的患者，需通过个体化决策仔细权衡方案的利弊。
2.2.1. 治疗选择考量：I + R-CHOP/R-DHAP 后维持IR (TRIANGLE)
TRIANGLE是一项大型随机研究，结果显示ibrutinib-CIT联合疗法疗效良好，包括较高的总缓解率（ORR）以及无失败生存期（FFS）和OS获益。鉴于其显示出统计学显著的OS获益，其结果被认为比SHINE和ECHO更为稳健。患者体能状态是关键决定因素，因为R-CHOP/R-DHAP比BR方案更强烈，且伴随更高毒性（如骨髓抑制、感染等）。若无需担心神经病变，可使用R-DHAOx替代R-DHAP，因奥沙利铂安全性优于顺铂。固定给药期限是支持选择TRIANGLE方案的另一因素。与SHINE和ECHO中持续使用cBTKi不同，TRIANGLE中两年的ibrutinib维持治疗可能限制累积毒性、耐药性及成本。然而，约2.5年的cBTKi暴露仍可能带来累积毒性。此外，与BR的淋巴细胞耗竭效应不同，选择TRIANGLE可能保留T细胞适应性，从而为进展患者保留二线嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的资格。值得注意的是，TRIANGLE采用第一代cBTKi，其耐受性可能劣于第二代药物，需考虑心血管（CV）风险。对于符合条件的患者，TRIANGLE中不包含HDT-ASCT的方案也能实现与包含HDT-ASCT方案相当的完全缓解（CR）、FFS和OS率，且毒性更小。
2.2.2. 治疗选择考量：BR + cBTKi (SHINE, ECHO)
SHINE和ECHO中的BR + cBTKi联合方案适用于不适合强化CIT或ASCT的患者，能延长无进展生存期（PFS）且耐受性可能更好。BR骨架安全性优于R-CHOP/R-DHAP。选择该方案还能提供使用第二代cBTKi（如ECHO中的acalabrutinib）的机会，且可全门诊给药。然而，尽管PFS结果良好，SHINE或ECHO均未显示OS获益，且持续使用cBTKi可能引发累积毒性、耐药性及成本问题，可能限制后续挽救选择。若患者为高生物学风险MCL，苯达莫司汀可能因其在侵袭性亚型中疗效降低及长期淋巴细胞耗竭效应而 成为次优 partners。
2.3. 病例2：标准风险MCL（两个场景）
2.3.1. 治疗选择考量：BR（cBTKi留用于复发；StiL-1等对照组）
使用BR单药方案伴随较少毒性和较短活跃治疗期，且无OS受损。但单独使用BR的PFS较差，患者更易早期复发。然而，SHINE和ECHO中观察到的中位PFS1改善与复发后单药BTKi治疗的PFS2相当，支持序贯策略的可行性。将cBTKi保留至二线可提供治疗间歇，减少累积毒性。但部分患者对二线cBTKi无反应，或因疾病进展迅速无法进入二线治疗。
2.3.2. 治疗选择考量：1L BR + cBTKi 联合方案 (SHINE, ECHO)
与单独使用BR+维持rituximab相比，BR + cBTKi + 维持rituximab可将PFS延长约两年。ECHO试验分析表明，将acalabrutinib纳入1L治疗降低了二线和三线治疗需求。尽管有此益处，持续使用1L cBTKi至疾病进展（PD）或不耐受可能增加累积毒性及成本。由于两种策略均无OS差异，此病例凸显了与患者进行SDM的重要性，需平衡治疗间歇与前期疾病控制的需求。
2.3.3. 治疗选择考量：BR + cBTKi 联合方案对比 (SHINE, ECHO)
虽无直接对比数据，但BR + cBTKi联合方案可能比IR方案更有效，因为其PFS优于BR，而IR的PFS仅与BR相当。
2.3.4. 治疗选择考量：Ibrutinib + Rituximab (ENRICH)
ENRICH是首个评估MCL 1L无化疗策略的随机试验。无化疗方案可能对高生物学风险亚群（如TP53突变[TP53m]）具吸引力，但事后分析显示ibrutinib在低风险患者中获益可能更大。尽管血液学毒性减少，但总体≥3级不良事件（AE）发生率较高，部分原因是持续给药导致暴露延长。心血管毒性仍是ibrutinib的主要担忧。第二代cBTKi-rituximab方案预期比IR耐受性更佳。对于适合BR + cBTKi或IR方案的患者，选择取决于对权衡利弊的个体化考量。
2.4. 病例3：高风险MCL
2.4.1. 高风险MCL的特征
高风险MCL的识别依赖于临床和分子预后因素，包括TP53m（由二代测序[NGS]确认）、高Ki-67、高MCL国际预后指数（MIPI）评分及侵袭性组织学等。这些患者对新治疗方案的需求最迫切。
2.4.2. 治疗选择考量：I + R-CHOP/R-DHAP ± ASCT 后维持IR (TRIANGLE)
高风险患者可能从具互补机制的多药1L方案中获益。TRIANGLE亚组分析提示高p53表达者从ibrutinib中获益，但分析受限于样本量小及未用NGS评估。若选择TRIANGLE方案，需权衡ASCT利弊。虽长期数据显示CIT后ASCT可提供持久缓解，但ASCT具显著毒性且对TP53m阳性患者疗效有限。TRIANGLE总体人群中省略ASCT未导致FFS或OS受损，故对多数接受1L cBTKi诱导的患者省略ASCT或属合理。异基因干细胞移植由于高NRM风险通常不适用，但在TP53m阳性MCL中或可作为个案探索。
2.4.3. 治疗选择考量：cBTKi-BCL2i 联合方案 (BOVen, TrAVeRse, SYMPATICO)
针对TP53m阳性MCL患者对CIT ± cBTKi反应不佳，新型靶向方案更受青睐。cBTKi-BCL2i联合能增强细胞凋亡并诱导更深缓解。BOVen试验专门针对NGS定义的TP53m阳性MCL，两年PFS率为72%，且微小残留病灶（MRD）阴性率高。TrAVeRse和SYMPATICO试验也显示此类联合方案在1L治疗高风险MCL中具良好疗效与安全性。
3. 结论
支持使用新型cBTKi联合方案的证据正快速扩充。这些方案在多项试验中显示出临床获益。然而，直接对比评估的缺乏、有限的高风险亚组数据以及药物最佳测序的不确定性仍是当前挑战。治疗选择应个体化，并基于SDM综合考量患者、疾病及医疗系统因素。在加拿大等区域，药物报销延迟和地区基础设施差异也影响现实可及性。正在进行的试验和真实世界证据生成将有助于明确长期结局，支持更加个体化的治疗方案。
