高功能甲状腺结节内的恶性风险：临床病理特征与诊断意义

《Diagnostics》：Malignancy Risk Within Hyperfunctioning Thyroid Nodules: Clinicopathologic Features and Diagnostic Implications

　　

背景/目的：高功能甲状腺结节（hyperfunctioning thyroid nodules）通常被认为具有较低的恶性风险，但关于真正的高功能甲状腺肿瘤（genuine hyperfunctioning thyroid neoplasms）的数据仍然有限。本研究旨在通过病灶水平的影像-病理相关性（lesion-level imaging-pathologic correlation）表征真正高功能甲状腺肿瘤的临床病理特征和诊断意义，并估计其在手术队列中的观察频率。方法：研究人员回顾性分析了2014年至2024年间在该机构接受甲状腺显像（thyroid scintigraphy）提示单发或多发毒性结节（toxic nodules）的82例甲亢患者；其中25例接受了甲状腺切除术（thyroidectomy）。真正的高功能甲状腺肿瘤通过病灶水平影像-病理相关性定义。结果：在25例手术患者中，7例确诊为高功能癌（hyperfunctioning carcinoma）或不确定恶性潜能肿瘤（tumors of uncertain malignant potential, UMP）（28.0%；95% CI, 14.1–47.8%）。参照82例显像队列，其中仅30.5%接受了手术，观察率为8.5%（95% CI, 4.2–16.6%）；然而，鉴于固有的手术选择偏倚（surgical selection bias），该数字应谨慎解读。4例患者为显性癌（overt carcinomas）。其余3例为UMP。在基于结节的分析中，高功能肿瘤显著大于共存肿瘤（5.0 ± 2.8 vs. 0.8 ± 0.7 cm, p = 0.007），且更常为滤泡型（follicular-patterned）（85.7% vs. 27.3%；相对风险RR, 3.14; 95% CI, 1.14–8.64; p = 0.0498）。结论：这些发现表明高功能状态不能绝对排除恶性，同时强调未经选择的甲亢人群中绝对恶性频率仍不确定。

**论文解读：高功能甲状腺结节内的恶性风险——临床病理特征与诊断意义**

**研究背景与问题**

高功能甲状腺结节（hyperfunctioning thyroid nodules，即自主摄取放射性核素的结节）在临床实践中通常被认为具有较低的恶性风险，现行指南多不推荐对明确的高功能结节进行常规细针穿刺（fine-needle aspiration, FNA）。然而，这一假设受到若干病例系列和综述的质疑，报告显示部分高功能结节可发生癌变，且恶性风险虽低于非毒性结节，但并非为零。此外，在甲亢患者中，恶性肿瘤既可起源于高功能结节本身，也可来自共存的非功能结节，既往文献在病灶归属（lesion attribution）上存在混淆，导致对高功能结节恶性风险的真实评估存在偏差。因此，有必要通过病灶水平的影像-病理相关性（lesion-level imaging-pathologic correlation）来明确真正高功能甲状腺肿瘤的临床病理特征、诊断意义及其在手术队列中的观察频率，以指导临床决策。

**研究目的与意义**

研究人员开展了这项回顾性研究，旨在通过将术前功能性甲状腺显像（thyroid scintigraphy）与术后病理学进行病灶水平关联，系统表征真正高功能甲状腺肿瘤的临床病理特征和诊断意义，并估计其在手术患者中的观察频率。该研究为理解高功能结节恶性潜能的真实范围提供了重要依据，强调了病灶归属在评估甲亢患者肿瘤风险中的关键作用。论文发表在《Diagnostics》。

**主要技术方法**

本研究为单中心回顾性研究，数据来源于高雄长庚纪念医院（Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital）。关键方法包括：1）筛选2014年4月至2024年6月间因生化或临床疑似甲亢而接受甲状腺显像的患者，纳入显像提示自主功能性甲状腺结节（autonomously functioning thyroid nodule, AFTN）或毒性多结节性甲状腺肿（toxic multinodular goiter, TMNG）的82例患者；2）仅选择其中接受甲状腺切除术的25例患者构成手术队列；3）通过病灶水平影像-病理相关性定义真正高功能肿瘤，排除非高功能结节来源的肿瘤及偶发微小乳头状癌（≤1 cm）；4）统计比较采用t检验、Mann-Whitney U检验、卡方检验或Fisher精确检验，显著性水平α=0.05。

**研究结果**

**3.1 源人群与显像模式（Source Population and Scintigraphic Patterns）**
在82例显像队列中，平均年龄58.5岁，女性占76.8%。单发AFTN占54.9%，TMNG占45.1%。两组在年龄、甲状腺功能参数上无显著差异，但TMNG组女性比例更高（89.2% vs. 66.7%, p=0.032）。AFTN患者手术比例高于TMNG（37.8% vs. 21.6%, p=0.150）。

**3.2 手术队列分类与患者水平比较（Surgical Cohort Classification and Patient-Level Comparison）**
25例手术患者中，15例（60.0%）术后病理诊断为癌或UMP，10例（40.0%）为良性。经病灶归属判定后，7例为真正高功能甲状腺癌或UMP，其中4例为显性癌，3例为UMP。高功能癌/UMP在AFTN亚组中更常见（13.3% vs. 2.7%），但无统计学差异（p=0.121）。与良性组相比，高功能癌/UMP组在年龄、性别、TSH、游离T4、显像模式、手术范围、超声模式及术前FNA类别上均无显著差异，但不确定细胞学（Bethesda III/IV）在高功能癌/UMP组中数值上更常见（57.1% vs. 20.0%）。

**3.3 高功能甲状腺癌/UMP的临床病理特征（Clinicopathologic Characteristics of Hyperfunctioning Thyroid Carcinoma/UMP）**
7例患者中，高功能癌/UMP占手术患者的28.0%（95% CI, 14.1–47.8%），占全体显像队列的8.5%（95% CI, 4.2–16.6%），但需注意手术选择偏倚。平均肿瘤大小5.0±2.8 cm，57.1%>4 cm。病理类型以滤泡型为主：2例滤泡性肿瘤不确定恶性潜能（FT-UMP）、1例滤泡性甲状腺癌（FTC）、1例滤泡变异型乳头状甲状腺癌（FV-PTC）、1例经典乳头状甲状腺癌（PTC）、2例混合/碰撞肿瘤（含偶发微小乳头状癌）。所有患者TSH受体抗体（TSHRAb）和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）均阴性，排除了Graves病。超声上多呈边界清晰、无典型高危特征。FNA常无诊断或不确定；1例FV-PTC术前Bethesda II但术后恶性。随访约50个月无结构复发或远处转移。

**3.4 结节水平比较：高功能肿瘤与共存肿瘤（Nodule-Level Comparison of Hyperfunctioning and Coexisting Neoplasms）**
在18个恶性/UMP结节中，7个为高功能，11个为共存肿瘤。高功能肿瘤平均大小5.0±2.8 cm，显著大于共存肿瘤的0.8±0.7 cm（p=0.007）。共存肿瘤主要为微小乳头状癌。高功能肿瘤更常为滤泡型（85.7% vs. 27.3%, RR=3.14, p=0.0498）。排除微小癌（<1 cm）后，大小差异仍显著（5.0±2.8 vs. 1.4±0.3 cm, p=0.014），但病理分布差异不复存在（p=0.266）。

**3.5 非手术队列的临床与超声随访（Clinical and Sonographic Follow-Up of the Non-Surgical Cohort）**
57例未手术患者中，41例有临床随访（平均3.9年），25例有重复超声。未发现新发高危超声特征，后续FNA均无恶性细胞学。随访期间无临床诊断的甲状腺恶性肿瘤。

**讨论与结论**

讨论部分指出，高功能结节恶性风险在手术患者中不可忽视（28.0%），但此数字受手术选择偏倚影响，不应外推至全体甲亢患者。高功能肿瘤与共存肿瘤在大小和组织学上存在显著差异，前者通常为滤泡型大结节，后者多为微小乳头状癌，提示病灶归属在评估恶性风险时至关重要。术前识别高功能癌/UMP困难，因超声缺乏高危特征且FNA常不确定或假阴性。研究强调，明确的高功能结节不应常规行FNA，但大结节或临床优势结节需警惕。研究结论（翻译自原文Conclusions部分）：高功能甲状腺结节仍然是恶性的强阴性预测因子，但高功能不能绝对排除癌或UMP。未经选择的甲亢人群中绝对恶性频率仍不确定；本观察率反映手术富集队列，不应外推至仅接受显像检查的患者。结节性甲亢中肿瘤的诊断意义取决于病灶归属。在本队列中，确定性高功能肿瘤通常为大型、临床优势且呈滤泡型，而共存癌症通常为小型乳头状肿瘤，起源于与高功能结节不同的结节。因此，在评估甲亢患者的肿瘤时，这些实体应分开解释。