综述：轻链淀粉样变性的影像学进展

《Diagnostics》：Imaging Advances in Light Chain Amyloidosis

　　

轻链（AL）淀粉样变性是一种由浆细胞异常增殖引起的系统性疾病，心脏受累是预后的主要决定因素。不同疾病阶段的生存结局差异显著。这种异质性凸显了对早期诊断、精确风险分层和适应性治疗的关键需求。在此背景下，多模态成像已成为必不可少的非侵入性工具，为临床决策提供了重要见解。本综述综合了关键成像方式——超声心动图、磁共振成像和核医学成像——在评估AL淀粉样变性中应用的最新进展。研究人员强调了这些技术如何将范式从解剖学评估转变为定量的多参数组织表征，最终指导个性化的患者管理。

1. 引言

轻链（AL）淀粉样变性是一种系统性疾病，由克隆浆细胞分泌的错误折叠的免疫球蛋白轻链作为不溶性纤维沉积在各种器官的细胞外基质中引起。该过程通过质量效应和直接的细胞毒性破坏正常的组织结构和功能，导致进行性器官衰竭。AL淀粉样变性的预后主要取决于心脏受累的程度，心脏受累仍是最主要的死亡原因。历史上，基于N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）和心肌肌钙蛋白T的Mayo 2004分期系统已有效地对预后进行了分层。被诊断为Mayo IIIB期的患者预后仍然较差，中位总生存期（OS）为6个月至2年，且早期死亡率持续居高（1-3个月内为20-40%），这凸显了对更早、更准确诊断的未满足需求。由于有效的疾病修饰疗法，特别是基于达雷妥尤单抗的方案在Mayo I-IIIA期患者中的应用，预后结果得到了改善。这些治疗进展缩小了较低风险组之间的预后差异，并增加了精细化风险分层的需要。然而，即使在实现深度血液学缓解的患者中，心脏器官反应率仍低于50%。这种差异突出表明，需要更敏感的工具来监测治疗疗效并指导及时的治疗调整。此外，抗淀粉样蛋白疗法的持续发展需要更精确的方法来评估器官反应。本综述重点关注高级超声心动图、心脏磁共振（CMR）和新兴核成像示踪剂的整合使用。研究人员强调它们在细化风险分层、协调血液学反应与器官层面结果以及评估新的疾病特异性治疗策略方面不断扩大的作用。研究人员还强调了基于影像学的怀疑与AL淀粉样变性明确诊断之间的关键区别——后者需要进行伴随的血液学评估、组织病理学确认以及通过淀粉样蛋白分型进行亚型分型。

2. 超声心动图

超声心动图是用于初步评估有心脏症状或疑似心脏淀粉样变性（CA）患者时最广泛使用且最具成本效益的成像方式。它提供了心脏结构以及收缩和舒张功能的全面评估。除了常规参数外，高级斑点追踪超声心动图（STE）提供了对心肌变形更敏感的定量分析。该技术能够精确测量整体纵向应变（GLS）和心肌做功。

2.1. 诊断

CA的典型超声心动图特征包括左室（LV）壁厚度增加、限制性舒张功能障碍、双心房增大以及组织多普勒上的“5-5-5”征。这些特征会提高诊断怀疑，但单独缺乏足够的特异性，需要结合低电压心电图（ECG）和下腔静脉评估等新兴方法，以排除肥厚型心肌病（HCM）或高血压性心脏病（HHD）等表型相似的疾病。上述特征在病程较晚阶段出现，而STE在早期诊断中具有优势。CA的特征是GLS降低伴有相对心尖保留（RAS，心尖/基底应变比>1.0），但仅凭此模式的诊断准确性一般（敏感性72%，特异性66%）。应变损伤是全身性的，涉及所有心腔，其中右心室（RV）和左心房（LA）应变可能提供更优的诊断区分度。三维STE（3DSTE）允许对变形进行全面评估，包括扭转。早期CA表现出保留的LV扭转和高扭转/GLS指数。这种代偿最初表现为射血分数保留的心力衰竭，但最终随着疾病进展而失效。虽然超声心动图不能对淀粉样变性进行明确的亚型分型，但它揭示了提示性的模式。AL-CA更常表现为对称性肥厚和心包积液，而ATTR-CA常表现为不对称肥厚、更明显的心尖保留和更高的伴随主动脉瓣狭窄发生率。对于可比的淀粉样蛋白负荷，AL-CA与更严重受损的GLS和更低的心肌做功效率相关，这支持了轻链直接心脏毒性的概念。鉴于单一参数的局限性，整合多参数方法有望大幅提升诊断性能。整合结合常规参数和应变衍生比率（如EF-应变和质量-应变比率）的诊断方法可提高诊断性能。目前已经开发了几种多参数超声心动图评分以提高CA的诊断准确性。源自一项大型多中心研究的AL评分整合了四个参数：相对壁厚度（RWT）>0.52（2分），二尖瓣E/e'比率>10（2分），三尖瓣环平面收缩期位移（TAPSE）≤19 mm（1分），以及GLS≥?14%（1分）。AL评分≥5分对诊断AL-CA具有高特异性（98%），而<1分则可有效排除。作为一种简化的筛查工具，AMYLI评分被定义为RWT与二尖瓣E/e'比率的乘积。AMYLI值<2.36可有效排除AL-CA。一种新型超声心动图列线图模型（使用RWT、E/e'、射血分数/峰值收缩整体纵向应变比率（EFSR）和右心室面积变化分数（RV FAC））也为AL-CA提供了有效的非侵入性筛查，具有良好的敏感性（80.4%）和特异性（85.7%）。然而，该模型具有显著的局限性：它不仅省略了左室应变这一关键参数，而且是源自主要为已确诊CA病例的队列，这可能限制了其对早期疾病的普适性。此外，它目前缺乏外部验证。将超声心动图数据与人工智能（AI）集成很有前景，但仍是一个新兴研究领域。结合ECG-超声心动图数据或单一超声心动图视频的AI模型显示出诊断CA的高准确性。它们在鉴别表型模拟方面优于室壁厚度增加（IWT）评分，甚至优于专家临床医生，并具有早期发现的潜力。然而目前AI应被视为一种决策支持工具，而不是专家判读或确证性血液学和组织病理学评估的替代品。

2.2. 预后

许多超声心动图研究调查了AL淀粉样变性的预后评估，涵盖与心脏结构、舒张和收缩功能、心肌应变和心肌做功相关的参数。LA增大和功能障碍是AL淀粉样变性可靠的预后标志物。包含LA容积和LV-GLS的综合评分预测死亡率的效果与Mayo分期系统一样好。LA容积指数≥18 mL/m²和左房室耦合指数（LACI）>0.57也可独立分层死亡风险。通过TAPSE/肺动脉收缩压（PASP）比率测量的RV-肺动脉（PA）耦合提供了额外的预后价值。较低的比率与较差的结果相关。整合的超声心动图评分进一步增强了风险预测。AMYLI评分（≥7.8）独立预测死亡率，并且与临床数据结合时可改善预后性能。变形成像，特别是GLS，在AL-CA中提供了高度敏感的预后信息。为了精细化风险分层，最近的一项国际多中心研究将GLS与NT-proBNP和高敏肌钙蛋白T整合，创建了AL国际分期系统（AL-ISS），这是对Mayo 2004分类的增强。该系统根据GLS将IIIB期患者分为IIIB期（GLS
2.3. 监测治疗反应

GLS是用于在AL淀粉样变性中连续评估治疗反应的最稳健且经过广泛验证的超声心动图参数。英国国家淀粉样变性中心的一项大型回顾性研究分析了接受硼替佐米治疗的915名患者。数据显示GLS随着Mayo 2004疾病分期的进展而逐渐恶化。此外，GLS的恶化与OS的下降密切相关。在实现完全血液学反应的患者中，12个月时GLS有显著改善。在12个月时GLS改善≥2.0%（ΔGLS）的患者OS优于无反应者。GLS改善与基于NT-proBNP的心脏反应的组合确定了一个亚组，其生存期明显长于仅通过NT-proBNP标准实现心脏反应的患者。临床应用面临的一个重大挑战是缺乏对具有临床意义的GLS改善的标准化定义。拟议的截断值各不相同，强调了最佳阈值和治疗评估的理想时机仍不清楚。准确解读治疗反应需要明确区分血液学反应和心脏器官反应。虽然成像生物标志物如GLS提供了对心肌恢复更直接的评估，但它们有别于且不可与血液学标准互换。此外，虽然NT-proBNP是临床基石，但其可靠性可能会受到肾功能损害、房性心律失常、容量波动以及治疗引起的体液转移的干扰。因此，将成像与生物标志物连续整合在更广泛的临床背景下进行解读，为监测治疗疗效提供了最稳健的框架。

2.4. 要点总结

虽然常规超声心动图可识别CA的特征性结构和功能异常，但GLS提供了最高的诊断特异性，对早期发现有价值。GLS扩展了超越生物标志物的预后价值以细化风险分层，并作为监测治疗反应的最稳健超声心动图参数。

3. 磁共振成像（MRI）

磁共振成像（MRI），尤其是心脏磁共振（CMR），由于其卓越的组织表征能力、高空间分辨率和全面的定量能力，已成为评估心脏淀粉样变性的强大工具。它提供了对诊断、预后和反应监测至关重要的广泛结构、功能和组织特异性参数。对于带有某些金属植入物或严重肾衰竭的患者禁用。

3.1. 诊断

CMR的特征性表现包括心内膜下或透壁性晚期钆增强（LGE）伴异常钆动力学、原生T1和T2值升高以及细胞外容积分数（ECV）扩大。心脏淀粉样变性的特征是异常的钆动力学。淀粉样沉积物对间质空间的扩张改变了心肌对比动力学，导致心肌与血池同时或更早达到零点。识别这种动力学模式特别是当其与ECV和原生T1等定量参数整合时，对于诊断这种弥漫性浸润过程至关重要。特征性的广泛心内膜下或透壁LGE模式在区分CA与肥厚型心肌病方面达到了85%的敏感性和92%的特异性。LGE模式可能提示淀粉样亚型，广泛的SC心内膜下模式倾向于AL-CA。心房晚期钆增强是心房受累的CMR标志。在CA中，它比HHD或非缺血性扩张型心肌病更广泛，且与左心房功能受损相关。使用非对比CMR的原生心肌T1反映了来自细胞外和细胞内区室的复合信号，在CA中显著升高。如T1ρ和衍生的心肌弥散指数（MDI）等先进技术可能提供优于ECV和原生T1的诊断性能。由于淀粉样沉积物扩大了细胞外基质，衍生自对比增强T1标测的ECV可作为淀粉样负荷的直接定量标志物。它是一种敏感的早期诊断标志物，通常在LGE呈阳性之前就表现异常。>0.4的ECV被专家共识认为可指示CA。此外，ECV标测超越心脏评估，能够定量评估脾脏和肝脏等心外器官的受累情况。升高的T2值指示间质水肿，在未治疗的AL-CA中最高。将T2标测与LGE模式结合可提高区分AL-CA与ATTR-CA的准确性。负荷灌注CMR研究揭示了CA中严重的微血管功能障碍。心肌血流量（MBF）的减少比三支血管冠状动脉疾病更严重，并与淀粉样浸润的程度相关。将人工智能（AI）与CMR数据整合在自动诊断和亚型分型方面显示出前景。例如，使用LGE和电影图像的深度学习模型检测CA的AUC>0.95。同样，机器学习级联模型准确区分了不同的CA亚型，AUC值在0.92至1.0之间。

3.2. 预后

CMR为AL淀粉样变性提供了强大的预后生物标志物，其中ECV拥有最稳健的证据。一项前瞻性研究表明，将ECV纳入Mayo分期系统可显著改善风险预测，>48%的ECV指示非常高的风险。多中心数据证实≥45%的ECV是独立的预后预测因子，优于NT-proBNP和肌钙蛋白I等既定生物标志物。荟萃分析巩固了ECV的核心预后作用。除了ECV，其他几个参数显示出预后前景，尽管需要进一步验证。建议升高的心肌T2值可独立预测结果，尽管荟萃分析表明原生T2的预后意义仍不确定。心肌灌注储备减少与预后相关。LACI作为独立的预后因素。RV纵向应变也预测全因死亡率，LA功能和扭转力学等参数显示出关联趋势。值得注意的是，这些高级标志物的当前证据主要来自单中心、回顾性研究。应用于CMR数据的AI提供了一种新颖的预后方法。一项单中心回顾性研究开发了一个基于LGE图像的全自动深度学习模型，可准确预测AL-CA的个体化预后。该模型优于传统的Mayo分期系统。同样，一项多中心回顾性研究表明，从LGE图像提取的影像组学特征（特别是来自LV基底段的影像组学签名）在预测CA全因死亡率方面显著优于传统的定量LGE参数。

3.3. 监测治疗反应

CMR越来越多地用于监测AL淀粉样变性的治疗反应，ECV提供了最强大的证据基础。ECV降低反映了间质淀粉样负荷的减少。一项前瞻性研究证明，心肌ECV的降低与血液学反应相关，并与更好的长期生存率相关。然而，心脏中的这种积极变化出现得缓慢：通常在治疗24个月后才观察到ECV的显著降低。相反，早期疾病进展（定义为6个月时ECV增加≥0.05）与较差的预后相关。治疗反应在不同的心腔中可能表现不同。一项多中心研究发现，在治疗后12个月，达到非常好部分血液学反应（≥VGPR）的患者RV-ECV的下降比LV-ECV更明显，表明RV的改善可能先于LV的反应。除了心脏，ECV标测允许同时进行多器官评估。治疗后器官特异性ECV的变化与^99mTc-SAP闪烁扫描活动的变化密切相关。值得注意的是，肝脏和脾脏的ECV改善早在6个月时就可检测到，先于心脏（12个月）可观察到的改善。除了ECV，原生T1和T2值可作为可量化的治疗监测参数。早期研究表明，治疗后T1和T2的降低与较低的死亡风险和积极的器官反应相关。

3.4. 要点总结

CMR提供了用于组织表征的关键参数。LGE模式有助于与其他心肌病区分，而原生T1和ECV量化淀粉样负荷，能够早期发现。ECV是强大的预后生物标志物；T2标测和灌注成像提供额外的预后见解。连续的ECV评估通过测量淀粉样蛋白清除率来追踪治疗反应，并与生存结果相关。多器官ECV允许全面的反应评估。原生T1和T2有望成为监测工具。

4. 核医学成像

核医学成像利用放射性核素示踪剂直接靶向淀粉样沉积物。这提供了一种独特的非侵入性方法以在分子水平上量化淀粉样负荷，并补充了解剖成像技术。早期技术如血清淀粉样P（SAP）成分闪烁扫描可检测各种淀粉样类型，但受到缺乏心脏摄取的可用性限制。PET靶向探针的发展彻底改变了AL淀粉样变性研究领域。β-折叠结合示踪剂（如¹¹C-PiB、¹⁸F-氟比他吡、¹⁸F-氟比他苯）显像常见的纤维结构，通常在AL中显示比ATTR和其他类型更高的摄取。泛淀粉样反应示踪剂¹²⁴I-evuzamitide与淀粉样纤维上的通用位点结合，能够在所有类型中评估总淀粉样负荷。除了结合淀粉样纤维的示踪剂外，反映分子病理变化的PET制剂如成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）正应用于AL-CA管理。应该认识到重要的监管和实际限制。¹⁸F标记的β淀粉样蛋白示踪剂被批准用于阿尔茨海默病，而非心脏淀粉样变性。

4.1. 诊断

淀粉样蛋白特异性PET为诊断CA提供了高度敏感和特异的方法，对于与表型相似疾病的区分和淀粉样亚型分型至关重要。β-折叠结合示踪剂¹¹C-PiB例证了这种高性能。报告称检测CA的敏感性和特异性超过93%。当与半定量指数结合使用时，¹¹C-PiB以100%的准确率区分AL-CA与ATTR-CA。将互补示踪剂与计算模型整合代表了有前景的前沿。应用于这些多模态数据的机器学习模型在亚型鉴别方面达到了0.94的AUC。差异动力学得到了¹⁸F-氟比他苯研究的证实，与ATTR-CA相比，它在AL-CA中显示出持续的心肌滞留，从而实现亚型分层。PET能够进行全身负荷量化。¹⁸F-氟比他吡PET-CT能有效检测心外器官的活动性AL淀粉样变性。泛淀粉样示踪剂¹²⁴I-evuzamitide显示出93.6%的敏感性，且其全身摄取与临床严重程度相关。荟萃分析证实了PET在系统性淀粉样变性中的高诊断性能，在检测AL与ATTR淀粉样变性的心脏受累方面，PET明显更有效。

4.2. 预后

PET越来越被认为是在AL-CA中进行风险分层和结果预测的强大工具。通过PET量化的心肌淀粉样沉积程度具有重要的预后信息。¹¹C-PiB心肌摄取已被确立为包括全因死亡率和心脏移植在内的主要临床结果的独立预测因子。最近的工作强调评估特定心腔的淀粉样负荷。¹⁸F-氟比他吡PET/CT可以检测到RV淀粉样沉积，并且这种升高的RV负荷独立预测RV功能障碍和主要不良心脏事件。另一项使用¹⁸F-氟比他苯和总淀粉样负荷（TAB）指标的研究发现，晚期时相LV TAB≥273 cm³和RV TAB≥135 cm³独立预测18个月和24个月的全因死亡率。除了淀粉样负荷外，通过成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）PET-CT显像心肌纤维化提供了新的预后维度。一项前瞻性双示踪剂研究揭示，心肌成纤维细胞活化的程度是比淀粉样负荷本身更强的OS决定因素，突显了纤维化作为结果的关键驱动因素。将多示踪剂PET数据与机器学习整合代表了一种前瞻性方法。一项研究开发的模型确定了预测生存的关键成像特征，证明了此类计算模型统一诊断、亚型分型和风险分层的潜力。

4.3. 监测治疗反应

使用淀粉样特异性PET示踪剂的分子成像为监测AL淀粉样变性的治疗反应提供了定量方法，提供了关于器官特异性淀粉样负荷动态变化的见解。一项前瞻性研究评估了使用¹⁸F-氟比他吡PET/CT量化的系统淀粉样负荷（表示为注射剂量百分比（%ID）），并将其与CMR衍生的ECV进行比较。在有心脏受累的患者中，治疗后早至6个月就观察到心肌%ID显著降低，并在12个月时持续下降。这种降低与NT-proBNP的变化中度相关。相比之下，ECV无显著变化。值得注意的是，在没有心肌病的AL淀粉样变性患者中，%ID没有显著变化，强调了该参数在追踪心脏特异性治疗反应方面的特异性。一项为期四年的纵向病例研究使用了连续的¹²⁴I-evuzamitide PET/CT扫描，显示与心脏和肾脏相比，肝脏、脾脏和骨髓中示踪剂摄取的显著减少，支持了连续监测器官特异性治疗反应的可行性。

4.4. 要点总结

核分子成像通过靶向淀粉样纤维或相关病理过程，为评估系统性AL淀粉样变性提供了独特的方法。如¹¹C-PiB和¹⁸F-氟比他吡等PET示踪剂能够高度敏感和特异地检测心脏和全身淀粉样沉积，同时允许在AL和ATTR亚型之间进行有前景的区分。此外，淀粉样负荷和纤维化活性的定量评估提供显著的预后价值，并且连续PET成像允许动态监测治疗反应。然而，由于监管适应症、示踪剂可用性、量化标准和外部验证不完善，大多数PET应用仍处于研究阶段。

5. 结论

在AL淀粉样变性的非侵入性评估中，每种成像方式都具有独特的优势和固有的局限性。超声心动图仍然是一线筛查和随访工具，CMR提供了最强大的组织表征框架，而核分子成像提供了一种有前景但仍然专门化的淀粉样负荷量化方法。多模态成像应与血液学检测、组织确认、淀粉样分型、生物标志物和临床评估相整合，而不是孤立使用。AI和影像组学可以提高效率和可重复性，但大多数模型在常规使用前仍需要外部验证。必须强调区分AL与ATTR心脏淀粉样变性的基本诊断原则。与ATTR不同，AL淀粉样变性总是需要组织病理学确认。这种区别强调，虽然成像指导怀疑和疾病负荷监测，但它不能替代启动靶向抗浆细胞治疗所需的强制性组织诊断。最后，多模态成像将该领域推向精准医学时代，对诊断、风险分层和治疗反应监测至关重要。然而，这些高级成像生物标志物的普适性需要通过大规模、前瞻性、多中心研究进行进一步验证。展望未来，有效的疾病修饰疗法与个性化成像表型之间的协同作用将有助于通过早期发现和动态的个体化管理来改善患者预后。